2.2 酸-碱和胆汁胶束-药物结合的平衡

非解离型药物的百分数f₀是由药物的解离常数pK_a和所在溶液的pH共同决定的。著名的Henderson-Hasselbalch（HH）方程是从酸碱平衡反应式推导出来的①。药学标准教科书中常常忽略HH方程的推导；然而，HH方程对清晰理解生物药剂学建模非常重要，见表2.1。

2.2.1 一元酸和一元碱

一元酸的化学平衡用公式2.4表示，括号[ ]表示分子的溶解药物浓度。

其中，[H+]为H离子的浓度，[AH]为非解离型酸性药物的浓度，[A-]为解离型酸的浓度（阴离子），该公式基于质量平衡法则。公式中的K_a是解离常数，即非解离型药物的浓度和解离型药物的浓度相等时的pH值（[A - ] / [AH] = 1）。非解离型药物的百分数f₀在单体总浓度（C_u，0 + C_u，-）中记为：

图2.4说明了pH、pK_a、f₀之间的关系，例如，某一元酸的pK_a = 4.5，当pH值低时（溶液呈酸性，H+离子浓度很高），这时公式2.4往左边移动，非解离型酸性药物的浓度[AH]增高；相反，当pH值高时（溶液呈碱性，H+离子浓度很低），公式2.4往右边移动，解离型酸性药物[A-]的浓度增高。

一元碱的情况：

因此，

请注意，非解离型药物浓度[B]和解离型药物浓度[BH+]跟一元酸相比①，位置调换了。当pH值高时（溶液呈碱性，H+离子浓度低），非解离型酸性药物的浓度将增高，这时，公式2.9中的[H+]/K_a 将变得很小。

例如，当某一元酸pK_a=4时，在pH为2、4、6时，其非解离型药物的百分数如下计算：

则，在pH=2时，

同理，在pH=4时，

在pH=6时，

2.2.2 多元酸和多元碱

对于二元酸，

这时，非解离型药物的百分数表达为：

同理，二元碱的公式推导也相似。

两性离子的情况则要复杂得多，因为非离解型和两性离子的电荷都是中性的（图2.5）。

为了计算非离解型和两性离子的百分数（分别用f₀和f _{+ -}表示），这时必须获得微观pK_a值。然而，没有简单的实验方法可以测定微观pK_a（第7.2节）。

2.2.3 胆汁-胶束分配

胆汁-胶束分配是药物分子在肠液中的另一个重要平衡。药物在溶出和渗透期间，与胆汁-胶束结合的药物分子和未结合的药物分子表现出不同的行为。因此，未结合胆汁-胶束的药物分子百分数fu必须明确地纳入生物药剂学建模中。胆汁-胶束结合过程可以用与酸碱平衡类似的方式进行处理①。由于难以确定胶束的浓度，所以胆汁-胶束分配系数K_bm通常通过胆汁酸浓度[M]进行定义。

胆汁胶束分配系数K_bm随药物分子的电荷状态而改变，K_bm，0代表非解离型药物，K_bm，- 代表一元阴离子药物，K_bm，+代表一元阳离子药物，这些分配系数是不同的。K_bm值可以通过胆汁-胶束溶出介质（如空腹状态下的人工模拟肠液FaSSIF，第7.6.2节）与空白溶出介质中的溶解度值进行反算。

2.2.4 修正后的Henderson–Hasselbalch方程

最后，当所有平衡都纳入考虑时，酸性药物的非解离型游离单体百分数（C_u，0/C_dissolv）如下：

同理，一元碱如下，

本书中，把这些方程称为修正后的HH方程。双嘧达莫在含有胆汁胶束的生物相关性介质中的不同pH下溶解度曲线见图2.6。

2.2.5 通过Log P_oct计算K_bm

K_bm可以通过辛醇-水分配系数（P_oct）粗略计算得到

阳离子和阴离子的K_bm（分别为K_bm，+和K_bm，−）可以估算为：