第三节　基因突变

一、基因突变及其种类

（一）基因突变

19世纪下半叶，de Vries在植物月见草中发现了基因突变（gene mutation）现象。1909年，Morgan在红眼果蝇群体中发现了白眼果蝇，后来证明是由于X染色体上的红眼基因（W）发生突变（W→w）引起的。随后，发现果蝇存在几百种突变。现今，根据大量的研究证实，动物、植物及微生物中，很多单位性状内的差别都来自该生物进化过程中基因突变所致的结果。

基因突变是指基因结构的改变，包括bp的增添、缺失或改变，是由于细胞分裂时基因的复制发生错误，或受化学物质、辐射或病毒所致的突变。突变通常会导致细胞功能异常，甚至可引发癌症或死亡，但突变也被视为物种进化的“推动力”：不理想的突变会经自然选择过程被淘汰，而对物种有利的突变则会被累积下去。中性的突变对物种没有影响而逐渐累积，会导致间断平衡。

对于突变基因，经过再一次突变，又恢复到原来的碱基顺序和表型，称为回复突变（reverse mutation）。如果第二次突变发生在另外的碱基上，部分地恢复原来的表型，称为校正突变（correct mutation）。

1.突变性

突变性是指某一基因或基因类型发生突变的程度，这是基因库对环境改变的适应。由于大多数的突变是有害的，突变性过高是不利的；相反，低突变性通常对群体是有益的。相对恒定的突变性一般通过多种机制来实现，比如改变细胞非基因部分，使细胞对致突变物有抵抗力和中和力，或改变对致突变物的敏感性和改变能中和突变剂作用的修复系统。一些可引起其他基因突变性显著增加的基因称为增变基因（mutator gene）。

2.点突变和染色体突变

狭义的突变专指点突变（point mutation），广义的突变包括染色体畸变（chromosome aberration）。实际上畸变和点突变的界限并不明确，特别是微细的畸变更是如此。对于染色体较大区域的改变，如重复（duplication）、丢失（loss）、倒位（inversion）和易位（translocation），也被认为是染色体突变，与染色体畸变分类法类似，但前者是从DNA结构和基因水平考虑，后者是从亚细胞结构考虑。这里指的倒位是染色体上的一段基因断裂后倒转，在原来的位置上重接上去，结果造成这段染色体的基因顺序方向相反；易位是指染色体断裂的基因片段顺向或反向连接上另一染色体非原来的其他部位上。还有一种染色体错误配对不等交换（mispaired synapsis and unequal crossing-over），在减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用解释大段多核苷酸的丢失和重复。

点突变是指一个基因内部结构的改变，通常可引起一定的表型变化。基因突变通常发生在DNA复制时期，即细胞分裂间期，包括有丝分裂间期和减数分裂间期；同时，基因突变和脱氧核糖核酸的复制、DNA损伤修复、癌变和衰老都有关系，基因突变也是生物进化的重要因素之一，所以研究基因突变除了本身的理论意义以外，还有广泛的生物学意义。

来自美国研究者开发了一种检测点突变的方法，可应用于活细胞中，提供一种快速、高度准确和廉价的方法来鉴定与人类健康有关的突变。这种方法可与基于试纸的诊断测试结合使用，能够在人体热量驱动的反应中查明突变并显示基于颜色的读数；应用SNIPR（single-nucleotide-specific programmable riboregulator）系统，根据单个核苷酸差异识别任何RNA序列。SNIPR包含能够与细胞中RNA序列结合的互补RNA片段的结构。这种技术非常灵敏，甚至可以检测到表观遗传变化，即对遗传序列的细微化学修饰，可以调节基因表达而无需改变单个碱基的身份。在细菌大肠杆菌中观察到了突变的和未突变的RNA序列之间基因表达的100倍差异（以蛋白产生为准），这使检测点突变非常容易。这种技术依赖于敏锐地检测的结合能（binding energy）或杂交能（hybridization energy）的差异。除了点突变外，当发生表观遗传变化（如甲基化）时，体外分析还可以检测结合能的微小差异。

3.诱发突变和自发突变

基因突变可以诱发，也可以自发，两者并没有本质上的区别。诱发突变（induced mutation）是由基因突变诱变剂（物理因素，如X射线等；化学因素，亚硝酸盐等）所致，只是提高了基因的突变率；自发突变（spontaneous mutation）是由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的复制、转录或修复时的碱基配对错误所产生的突变，人类单基因遗传病大都为自发突变。自发突变频率（突变率）很低，平均每世代10亿个核苷酸有1次突变。

4.体细胞和生殖细胞突变

基因突变可发生在个体发育的任何阶段，并可发生在体细胞或生殖细胞周期的任何分期。如果突变发生在体细胞，突变的变异只能在体细胞中传递。2019年，英国Robertson等指出一个人一生中机体DNA的改变可能显著增加其心脏病和其他年龄相关疾病的风险，体细胞突变（somatic mutation）会影响血液干细胞的功能，并与血液癌症及其并发症发生直接相关；体细胞突变及其所引发的疾病或加速机体的衰老过程。另外，来自英国Brunner等发现，DNA突变特征存在于健康的和患病的肝脏中，正是这些突变特征的不断积累最终导致肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生。与正常肝脏相比，慢性肝病中的突变数量显著增加。肝硬化肝组织含有的突变数量大约为健康肝组织和HCC肿瘤组织含有的突变数量的两倍。相比于健康肝组织，病变肝组织和癌变肝组织中突变类型的多样性大得多，而且这些突变对DNA的整体完整性造成了更大的损害。这表明，发生肝癌的风险增加是因为在慢性肝病中观察的大量DNA损伤促进了有潜力发生癌变细胞的出现。

生殖细胞突变（germ cell mutation）率比体细胞高，主要因其在减数分裂时对外界环境具有较高的敏感性。如果显性突变基因在生殖细胞中发生，其效应可能通过受精卵而直接遗传后代，并在子代中表现出来；如果突变基因是隐性的，则其效应就可能被其等位基因所遮盖。如果突变发生在某一配子中，在子代中只有某一个有可能承继这个突变基因。如果突变发生在配子发生的早期阶段，则多个配子都有可能接受这个突变基因，因此遗传到后代的可能性就会增加。携带突变基因的细胞或个体，称为突变体（mutant），没有发生基因突变的细胞或个体称为野生型（wild type）。

5.基因外的DNA突变

美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California San Diego，UCSD）的研究者发现，在非编码DNA，将近200个突变在癌症发生中起作用，证实了基因外的DNA突变会引发癌症。

6.基因突变使端粒异常的后果

来自美国威斯达研究所（Wistar Institute）研究者揭示保护端粒的部分蛋白复合体相关的基因突变促进一系列癌症。端粒是染色体末端的保护性结构，端粒蛋白复合体是关键组分之一，其中的两个亚单元（POT1和TPP1）可发生相互作用，POT1中癌症相关基因突变会影响端粒的完整性，导致染色体异常及基因组不稳定性，这是癌症进展的一个重要标志之一。

（二）基因突变频率及其突变特性

1.突变频率（mutation frequency）及其突变谱

突变频率是在一定时间内一定数量的细胞或微生物群体中，每个细胞分裂或DNA复制产生的突变总数或特定种类的突变数，如在基因水平发生的突变频率即为基因突变频率。突变部位并非完全随机分布，即不是DNA分子上每一个碱基都可能发生突变。DNA分子上的各个部分有不同的突变频率，某些部位的突变频率大大高于平均数，称为突变热点（hot spot of mutation），可能与5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）的存在有关。

有时，因测定突变方法的限制，所获结果对细胞表型的遗传学性质不能证实，其结果以变异频率（variable frequency）表示较为确切，但往往比突变频率高。细胞克隆法是测定突变频率的可靠方法，其计算公式为：

突变频率=突变细胞克隆数/种植细胞数×细胞克隆效率

为了在分子水平上测定基因突变的类型及其在基因组中所占的比例，常用一些基因分析技术进行基因突变谱的测定，以获得化学或物理因素诱发的突变类型及其比例。

2.突变特性

不论是真核生物还是原核生物的突变，或不同种类的突变，均具有以下特性：①随机性，指基因突变的发生在时间上、在发生这一突变的个体上及在发生突变的基因上，都是随机的；②低频性，突变是极为稀有的，基因以极低的突变率（生物界总体平均突变率为0.000 1%）发生突变；③可逆性，突变基因又可以通过突变而成为野生型基因，这一过程称为回复突变，正向突变率总是高于回复突变率，一个突变基因内部只有一个位置上的结构改变才能使其恢复原状；④少利多害性，一般基因突变会产生不利的影响，被淘汰或是死亡，但有极少数会使物种增强适应性；⑤不定向性，如控制黑毛A基因可能突变为控制白毛的a+或控制绿毛的a-；⑥独立性，某一基因位点的一个等位基因发生突变，不影响另一个等位基因，即等位基因中的两个基因不会同时发生突变；⑦重演性，同一生物不同个体之间可以多次发生同样的突变。

（三）基因突变种类

1.按照表型分类

按此类型分类，突变可分为形态突变型、生化突变型及致死突变型等。形态突变是生物体外形可见到的突变，如人的多指。生化突变是突变效应导致一个特定的生化功能的丧失，肉眼无法鉴别，一定要借助于某些特殊方法来检测，如抗药性的改变等。致死突变是指有显性致死突变和隐性致死突变，由于显性致死在杂合态有致死效应，因而它不能在后代中遗传；而隐性致死突变较为常见，只有在纯合时才会致死，如镰状细胞贫血（sickle cell anemia）的基因就是隐性致死突变；另外，存在条件致死突变，是指在某些条件下是成活的，而在另一些条件下是致死的。上述几种类型的区分并不涉及突变的本质，而且也不严格，因为形态的突变和致死的突变必然有其生物化学基础，所以严格地讲一切突变型都是生物化学突变型。

2.按照基因结构改变的类型分类

按此类型分类，可分为碱基置换、移码突变和动态突变。

（1）碱基置换：

一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基置换（base substitution）。凡是嘌呤之间或嘧啶之间的置换称为转换（transition），如果是嘌呤和嘧啶之间的置换称为颠换（transversion），由此可产生4种不同的转换和8种不同的颠换。但自然界的突变，转换多于颠换。碱基置换会导致蛋白一级结构氨基酸组成的改变而影响蛋白质酶生物的功能。碱基置换可以发生在基因组DNA序列的任何部位。当碱基置换发生在基因的调控区域，如转录因子结合的顺式作用元件，可能造成基因表达的提高和降低。如果突变发生在基因的编码序列，导致mRNA的密码子改变，对多肽链中氨基酸序列的影响，可能出现不同突变效应。由于碱基置换导致核苷酸顺序的改变，对多肽链中氨基酸顺序的影响，有下列几种类型。

同义突变（synonymous mutation）：

由于密码子具有兼并性，同义突变单个碱基置换后使mRNA上改变后的密码子与改变前所编码的氨基酸一样，肽链中出现同一氨基酸；这种突变常发生在密码子的第三碱基，并不影响翻译后蛋白质的功能。例如，DNA分子模板链中GCG的第三位G被A取代而成GCA，则mRNA中相应的密码子CGC就被转录为CGU、CGC和CGU都是精氨酸的密码子，翻译成的多肽链没有变化。同义突变不易检出。据估计，自然界中这样的突变频率占相当高比例，同义突变约占碱基置换总数的25%。

错义突变（missense mutation）：

这种突变是由于DNA分子中的核苷酸置换后，改变了mRNA上遗传密码，导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一氨基酸所取代，但在该氨基酸前后的氨基酸不改变。例如，mRNA分子正常编码顺序为UAU（酪）GCC（丙）AAA（赖）UUG（亮）AAA（赖）CCA（脯），当第三密码子A颠换为C时，则AAA（赖）→ACA（苏），即改变为UAU（酪）GCC（丙）ACA（苏）UUG（亮）AAA（赖）CCA（脯）。错义突变可产生异常蛋白质，但也有基因因其突变而产生部分活性降低和异质组分的蛋白酶，从而不完全抑制催化反应，这种突变称为渗漏突变（leaky mutation）。如果由于基因错义突变置换了蛋白酶活性中心的氨基酸，因此合成了没有活性的酶蛋白，虽不具有酶活性，但有时还具有蛋白质抗原性，所产生的抗体可与正常蛋白质发生交叉反应。有些错义突变不影响蛋白质的生物活性，因而不表现出明显的表型效应，这种突变可称为中性突变（neutral mutation）。

编码RNA剪接因子SF3B1、SRSF2和U2AF1基因在克隆造血和多种肿瘤疾病中常发生错义突变。大多数“剪接体”突变影响特定的热点残基，导致剪接变化，促进疾病的病理生理过程。但部分患者携带影响非热点残基的剪接体突变，这些残基对疾病的潜在作用尚未明确。2020年，包括美国在内的多个国家的研究者利用同基因细胞系和患者原发组织发现，14个研究的SRSF2和U2AF1中罕见的和私有的突变导致了明显的剪接改变，包括热点突变引起的外显子和剪接位点部分或完全表型改变，或模仿两个同时发生的热点突变驱动的“双重”表型。

无义突变（nonsense mutation）：

当单个碱基置换导致终止密码子（UAG、UAA、UGA）出现时，多肽链将提前终止合成，所产生的蛋白质大都失去活性或丧失正常功能，此种突变称为无义突变。例如，正常血红蛋白β珠蛋白基因的第145密码TAT突变为TAA，mRNA上UAA为终止密码子，使翻译提前终止，产生缩短的β珠蛋白为异常血红蛋白。无义突变如果发生在靠近3’末端处，所产生的多肽链常有一定的活性，表现为渗漏型，这类多肽多半具有野生型多肽链的抗原特异性。然而，当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长到下一个终止密码子时停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变（termination codon mutation），这也是一种延长突变（elongation mutation）。

生命进化许多应对基因突变的策略，其中之一就是遗传补偿效应（genetic compensation response，GCR）。2019年，我国陈军和彭金荣等首次揭示GCR是由携带提前终止密码子的mRNA所致，由无义介导的mRNA衰变（nonsensemediated mRNA decay，NMD）途径中的上游移码蛋白3a（up-frameshift protein，Upf3a）参与。同时，揭示同源序列核酸是上调补偿效应基因的必要条件，并进一步证明补偿效应基因转录水平的增加是由于补偿基因启动子区域组蛋白的表观遗传学修饰所引起。

抑制基因突变（suppressor mutation）：

当基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，这种突变称为抑制基因突变。例如，异常血红蛋白HbC-Harlem是β链第6位谷氨酸变成缬氨酸，第73位天冬氨酸变成天冬酰胺；如果单纯β6谷氨酸→缬氨酸，则可产生镰状细胞贫血，往往造成死亡。但血红蛋白HbC-Harlem临床表现却较轻，即β73的突变抑制了β6突变的有害效应。

（2）移码突变（frameshift mutation）：

这是指DNA链上插入或丢失1个或几个碱基（但不是密码子及其倍数）。由于原来的密码子移位，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。移码突变造成的肽链延长或缩短，取决于移码终止密码子推后或提前出现。例如，异常血红蛋白HbW是由于α珠蛋白基因第138密码子TCC中的C缺失，造成该突变点以后的编码全部改变，最终的α链从第138氨基酸以后序列不同于正常，没有终止于第141密码子，而是延长至第147密码子。

另外，如果在DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变，称为整码突变（in-frame mutation）或密码子插入或丢失（codon insertion or lose）。

（3）动态突变：

人类基因组中的短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数发生明显增加，从而导致某些遗传病的增加，称为动态突变（dynamic mutation）。例如，亨廷顿病（Huntington disease）是由于5’末端CAG重复序列的拷贝数增加所致。在正常人体中，CAG拷贝数在6~35，而其患者拷贝数多在35~100。这种动态突变的可能机制是姐妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂错位（表2-1）。

二、基因突变后果及其分子机制

（一）基因突变后果

根据基因突变对机体影响的程度，可分为下列几种情况：①变异后果轻微，对机体不产生可察觉的效应，这种突变称为中性突变；②造成正常人体生物化学组成的遗传学差异，这样差异一般对人体并无影响，如血清蛋白类型、ABO血型、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）类型以及各种同工酶型，但在某种情况下也会发生严重后果，如不同血型间输血和不同HLA型间的同种移植而产生排斥反应等；③可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处，如HbS突变基因杂合子比正常的HbA纯合子更能抗恶性疟疾，有利于个体生存；④产生遗传易感性（genetic susceptibility）；⑤引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和寿命缩短，包括基因突变致蛋白质异常的分子病及遗传酶病，据估计人类有50 000个结构基因，正常人的基因座处于杂合状态的可占18%，一个健康人至少带有5~6个处于杂合状态的有害突变，这些突变如在纯合状态时就会产生有害后果；⑥致死突变，造成死胎、自然流产或出生后夭折等。

另外，值得重视的是，基因突变与多种癌症发生之间存在关联。2019年，美国Inoue等发现剪接因子3b亚基1（splicing factor 3b subunit 1，SF3B1）基因突变促进许多癌症形成，如白血病、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、肝癌和膀胱癌等，其中最为频繁发生突变的是剪接因子编码基因。近期，研究者在人类癌症基因组非编码区域中鉴别出关键的致癌突变。

多数基因突变并不引起生物性状的改变，原因有以下几点：①碱基替换产生的同义突变；②DNA分子中，有的片段带有遗传信息，有的片段不带遗传信息，基因突变发生在DNA的不带遗传信息的片段，这种突变不具有遗传效应，不会引起性状的改变；③显性纯合子上某一个基因突变为隐性基因，而在其杂合状态时隐性基因不能表达，生物性状不会发生改变；④某些基因虽然改变了蛋白质中个别氨基酸的种类，但并不影响该蛋白质的功能，如由于基因突变使不同生物中的细胞色素c（cytochrome c，Cyt c）中的氨基酸发生了改变，其中酵母菌的Cyt c肽链第17位上是亮氨酸，而小麦是异亮氨酸，尽管有这样的差异，但其Cytc功能是相同的；⑤抑制基因突变抑制了突变基因的表达。

少数基因突变可引起生物性状的改变。我国赖良学团队利用国际上最新使用的新型“碱基编辑器（base editor）”（如BE3和ABE），在模式动物兔上改变单个碱基，精确地模拟出人类单碱基突变遗传病中的无义突变、错义突变和RNA错误剪切，成功培育出白化病、早衰症和双肌臀等疾病模型兔，使人类距离基因治疗时代更近一步。

（二）基因突变的分子机制

突变的分子机制主要由核酸的内在特性所决定。双链脱氧核糖核酸呈双螺旋结构，其中的腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）配对，碱基间以氢键相连。双链上1个碱基发生改变可以吸引错误的碱基并进行配对，引起碱基互变异构体或碱基结构类似物的插入。碱基互变异构体是指电子和质子的分布发生了重排，不能形成和正常配对碱基结合的氢键，却可形成和非配对碱基结合的氢键，这种情况一般很少发生。A的互变异构体结合C，C的互变异构体结合A，G的互变异构体结合T。所有碱基互变异构体都可形成新的错误bp。

如果G以某种方式与T错配，那么将会发生突变。美国Kimsey等利用磁共振成像揭示出G-T错配在“裸露的”DNA中形成，DNA聚合酶将G-T错配插入到DNA链中，通过不同的时间中止这种酶促化学反应并分析形成的DNA分子，能够测量这种聚合酶如何高效地形成G-T错配。

1.化学诱变机制

（1）碱基类似物诱导置换突变：

嘌呤或嘧啶碱基结构类似物的加入可引起DNA的改变。最常见的碱基类似物是5-溴尿嘧啶（5-bromouracil，5-BU）和2-氨基嘌呤（2-AP），前者类似于T，后者类似于A。这两种碱基可形成配对形式：，；，。这类碱基类似物可在DNA复制中代替天然碱基，然后由于其配对的不稳定性，在下一次的DNA复制中导致碱基替换突变。如用含5-BU的培养基培养噬菌体，可使噬菌体上的T全部被5-BU代替。5-BU通常和A配对，有时也可和G配对，出现碱基配对错误的突变细胞系（图2-4）。

（2）化学修饰及其诱变机制

亚硝酸的脱氨作用：

亚硝酸（HNO₂）可以氧化NH₂生成OH，引起另外一种突变。胞嘧啶脱氨基后形成尿嘧啶（U），和A配对。A脱氨基后形成次黄嘌呤（H），和C配对。G脱氨基后形成黄嘌呤，因黄嘌呤和G配对，故G脱氨基可能不会产生病理变异体（图2-5）。

烷化剂，如氮芥子气（nitrogen mustard gas，NM）、乙烯亚胺（ethylenimine，EI）和硫酸二乙酯（diethyl sulfate，DES）等的烷基化作用：G→mG，类似于A；mG脱嘌呤作用引起缺失；烷化剂与磷酸结合引起DNA断裂；在DNA链间形成交联，引起核苷酸的切除或丢失。

羟胺的羟基化作用：

C羟化后类似于T，导致。

（3）渗入与干扰：

吖啶橙等吖啶类物质渗入碱基间，导致碱基间距增加1倍，造成密码框错误，引起移码突变。

（4）非定标性突变：

在DNA受损伤的细胞（在细菌也如此）中，突变可发生在未直接受损伤的碱基部位，即非定标性突变（nontargeted mutation）。化学诱变剂诱发的基因突变可发生非定标性突变，并有突变谱特征和突变好发的序列特异性，其发生依存于化学诱变剂诱发的基因表达改变。细胞信号转导通路的激活参与非定标性突变的发生，在化学诱变剂作用后，有蛋白磷酸化谱和蛋白酪氨酸残基磷酸化谱的改变以及应激激活蛋白激酶和cAMP浓度升高。因此，对诱变剂诱发的以基因非定标性突变为特征的遗传不稳定的发生机制，提出以下假设：化学诱变剂→DNA损伤和非DNA损伤性应激→细胞信号转导途径激活→基因表达改变→DNA聚合酶谱和其他有关改变→DNA复制保真度降低→细胞遗传不稳定→基因非定标性突变。由非DNA损伤诱发体细胞的基因突变在B细胞中已得到证明，被称为体细胞高频突变（somatic hypermutation），是机体对外来抗原的抗原性漂移的一个重要适应机制。

2.物理诱变机制

（1）电离辐射：

DNA是电离辐射的重要靶分子之一。对于电离辐射，如X射线和α、β、γ射线等，可通过直接作用或间接作用（如水的辐解，形成自由基和活性氧）引起物质的电离，对DNA结构产生复杂的影响，从碱基损伤到糖基破坏，导致DNA链断裂、DNA交联及整个或部分高级结构的改变，最终核苷酸被修饰，引起遗传密码的突变，使T或G的第1个氮原子失去1个质子，从而形成错误的bp T-G或G-T。错误bp可引起进一步的错配（图2-6）。

另外，值得注意的是，电离辐射可引起基因组不稳定性。细胞一旦获得高于正常情况下累积的任何突变状态，如电离辐射可引起基因组不稳定性，一些基因的激活（如原癌基因），另一些基因的失活，其基因表达谱发生了变化，表现为各种类型的异常改变。细胞核可能是诱导基因组不稳定性的靶位。有大量的证据表明，在受辐照动物和人体血浆中，可能存在能诱发未受照细胞染色体损伤的“染色体断裂因子”。另外，辐射作用于细胞的DNA，使其基因组产生某种程度的损伤，处于不稳定状态。其中，DNA的核苷酸序列和二级结构会影响到基因组不稳定性的各种生物学终点，如DNA区段容易产生重组和错动。参与DNA复制、DNA修复、端粒稳定和染色体分离的基因发生的初级变化可能会启动基因组不稳定性；信号转导途径的激活和基因表达的改变，可能是导致基因组不稳定性的一个间接途径；基因组的某些短的重复序列容易发生缺失和插入，DNA双链断裂是启动基因组不稳定性的一种分子变化。

（2）紫外线：

紫外线（ultraviolet，UV）引发以鸟嘌呤颠换为主的突变。长波紫外线（UVA）照射诱发的突变株以鸟嘌呤的颠换最多，占62%（G→T，38%；G→C，24%），与太阳光照射诱发突变情况相似；而中波紫外线（UVB）照射引发突变以C→T为主，与太阳光照射诱发的突变有明显的差异。太阳光的致突变作用与DNA的氧化损伤有关，涉及羟自由基（—OH）的参与，UVA成分在其中发挥重要作用；而UVB的致突变作用主要不是通过DNA的氧化损伤，可能引起T和T聚合成二聚体TT，使DNA结构局部变形，引起复制错误，或在修复中出现错误，引起突变。研究发现，DNA的重要组成部分在阳光照射产生损伤后并不容易被修复还原。

来自美国研究者揭示了紫外线所致DNA损伤影响突变发生的分子机制。研究者观察了细胞分裂期间损伤DNA所发生的变化，将DNA前导链和后随链的突变进行了对比，与DNA损伤相关的突变常发生在后随链上，这对于癌症肿瘤发生期间已知诱变剂引发的突变以及遗传性的突变可能是正确的。因此，很多遗传性的突变可能并不是由DNA加倍所致的错误引发的，而是脆弱分子的损伤所致。研究结果表明，导致癌症的突变只有在分裂活跃的细胞中由诱变剂所引起，来自父系机体的遗传性突变可能是复制错误导致的结果。