第一节　细胞骨架、细胞膜、基膜和细胞连接

一、细胞骨架及细胞间相互作用

（一）细胞骨架的结构和组成

细胞骨架（cytoskeleton）是指真核细胞胞质中的纤维网络结构，作为真核细胞“骨骼与肌肉”的复杂网状结构，它对于维持细胞的形状、固定细胞器的位置、细胞运动、细胞内外物质运输、细胞信号转导和细胞增殖分裂与分化等均发挥重要作用。细胞骨架主要包括微管（microtubule）、微丝（microfilament）及中间纤维（intermediate filament），分别由不同的蛋白单体组装而成。三类细胞骨架既分散地存在于细胞中，又相互联系形成一个完整的骨架体系。该体系是一个高度动态的结构，在各种结合蛋白及细胞内外各种因素的调控下，可不断地组装和去组装，从而形成特异性的结构并发挥不同的作用。近年来，细胞骨架的研究已经从单纯的形态观察转变到分子水平，细胞骨架的分子结构、蛋白调控、基因表达调节等已经成为细胞骨架研究的重要内容。

1.微管

微管是真核细胞中普遍存在的一种细胞骨架，属于真核细胞的保守结构。微管在胞质中呈网状或束状分布，控制膜性细胞器的定位及细胞内物质运输，参与维持细胞形态、细胞极性、细胞运动以及细胞分裂等重要生理过程。

微管为中空的直管状结构，外径约24~26nm，内径约15nm，壁厚约5nm。微管由微管蛋白（tubulin）分子组成，微管蛋白主要包括α微管蛋白（α-tubulin），β微管蛋白（β-tubulin）和γ微管蛋白（γ-tubulin），α微管蛋白和β微管蛋白单体均为直径为4nm的球形分子，各有6种异构体，分别被不同的基因编码，在细胞中的分布和功能各不相同。α微管蛋白和β微管蛋白是微管组装的基本结构，常以异源二聚体形式形成原丝（protofilament）。微管管壁由13根原丝纵向包围而成。由于微管管壁的原丝由α和β微管蛋白首尾相接形成，所以微管具有极性。其两端的增长速度与组装速度不同，增长速度快的一端为正端，另一端则为负端。微管极性的分布走向与细胞器定位分布及物质定向运输等微管功能密切相关。γ微管蛋白定位于微管组织中心，在微管形成、数量、位置和极性的确定及细胞分裂中发挥作用。

微管在细胞中有三种不同的存在形式，单管，二联管和三联管（图3-1）。大部分胞质中的微管是单管，分散呈网状或束状，在低温、Ga2+等环境中容易解聚，属于不稳定的微管。二联管或三联管在细胞中组成一些特殊结构，分布于细胞的某些特定部位。例如，二联管可构成纤毛和鞭毛的周围小管，而三联管则常见于中心粒和纤毛、鞭毛的基体。

微管除含有微管蛋白外，还有一些同微管相结合的辅助蛋白，称为微管相关蛋白（microtubule-associated protein，MAP）。它们不是构成微管壁的基本构件，而是在微管蛋白组装成微管后，结合在微管的表面。MAP是微管系统结构和功能所必需的组分，能够促进微管聚集成束，增加微管稳定性，促进微管组装。MAP由两个结构域组成：一个为酸性区域，以横桥方式与质膜、中间纤维和其他骨架纤维连接，并协助微管联结其他细胞组分；另一个为碱性的微管结合结构域（basic microtubule-binding domain），可与微管结合，明显加速微管的成核作用。微管相关蛋白MAP有多种，主要包括MAP-1、MAP-2、Tau和MAP-4。不同的MAP分布于不同区域，执行特殊功能。MAP-1、MAP-2、Tau蛋白主要存在于神经元中，MAP-1可中和微管中微管蛋白间的电荷，维持聚合体的稳定。Tau蛋白是微管的修饰蛋白，存在于神经轴突中，而MAP-2则分布于胞体和树突中，MAP-2a含量减少可影响树突生长；MAP-4在神经元和非神经元中均存在。

微管的主要功能有以下几个方面：①构成细胞的网状支架，维持细胞形态。②参与细胞的收缩与伪足运动，是纤毛和鞭毛等细胞运动器官的基本构成成分。③参与染色体的运动，尤其是染色体的分裂和位移，调节细胞分裂。④参与细胞内物质的运输，微管在细胞内可能起着运输大分子颗粒的微循环系统的作用。现已证明，病毒与色素颗粒可沿着微管移动且速度很快。⑤维持细胞内细胞器的定位和分布，例如线粒体的分布是与微管相伴随的，而游离核糖体附着于微管和微丝的交叉点上。⑥参与细胞内信号转导，研究证明，微管参与c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、Hedgehog（Hh）、Wnt、胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和PAK蛋白激酶信号转导通路。

秋水仙碱是一种生物碱，是一种来源于百合科秋水仙的天然产物，能够与微管特异性结合，被归为抗微管药物的一种，但药物毒性是目前亟待解决的问题。

2.微丝

微丝是由肌动蛋白亚单位组成的螺旋状纤维，广泛存在于所有真核细胞中。微丝直径约5~8nm，在细胞内形成横向连接的聚合物或形成束。微丝在维持细胞形态及细胞运动中发挥重要作用。微丝主要成分是肌动蛋白，它是微丝的结构和功能基础。肌动蛋白的分子量约43kD，是由约375个氨基酸组成的单链多肽，与一个腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）紧密相连。肌动蛋白单体外观呈哑铃形，称为球状肌动蛋白（globular actin，G-actin）。微丝是由球状肌动蛋白单体形成的多聚体，也称为纤丝状肌动蛋白（filamentous actin，F-actin）。在含有ATP和Ca2+以及很低浓度Na+、K+等阳离子的溶液中，微丝趋向于解聚成球状肌动蛋白；而在含有Mg2+和高浓度的K+或Na+溶液的诱导下，球状肌动蛋白则装配成纤丝状肌动蛋白。肌动蛋白单体具有极性，装配时首尾相接，所以微丝也有极性，相对迟钝和生长慢的为负端，生长快的为正端。负端又称为“指向端”，正端又称为“秃端”。

肌动蛋白立体结构由两个结构域（domain）组成，两个结构域之间有腺嘌呤核苷酸（ATP或ADP）和二价阳离子（Ca2+、Mg2+或Sr2+）的结合位点。在人和其他脊椎动物中，肌动蛋白可分为α、β和γ 3类共6种不同的亚型，它们之间仅有个别氨基酸的差异（通常为4~6个）。其中α肌动蛋白包括4种亚型，即α骨骼肌型肌动蛋白（主要存在于骨骼肌细胞）、α心肌型肌动蛋白（主要存在于心肌细胞）、α肠型肌动蛋白（主要存在于肠道平滑肌细胞）和α血管型肌动蛋白（主要存在于血管平滑肌细胞）；β肌动蛋白仅1种亚型，即β胞质型肌动蛋白，主要存在于非肌肉细胞；γ肌动蛋白有1种亚型，即γ细胞质型肌动蛋白（主要存在于非骨骼肌细胞）。不同类型细胞中所存在的亚型有一定的差别，而同一个细胞中也可以有2种或2种以上的肌动蛋白亚型同时存在，且不能互相替代。这种现象的存在，可能与不同亚型有不同功能和不同调节机制有关。在体外培养的成纤维细胞中同时存在3类肌动蛋白。

在微丝的组成中还有一类微丝结合蛋白，不同的微丝结合蛋白与肌动蛋白相结合形成不同的结构，从而执行不同的功能。目前，分离出的这类蛋白质已超过100种，其中有些是特定细胞类型所特有的，但大多数是一般细胞所共有的。

（1）单体隔离蛋白（monomer-sequestering protein）：

与肌动蛋白分子单体结合，从而使其不能聚合成微丝，主要包括抑制蛋白（profilin）、胸腺素（thymosin）和丝切蛋白（cofilin）。

（2）末端阻断蛋白（end-blocking protein）：

与肌动蛋白纤维的一端或两端结合，调节肌动蛋白纤维的长度。主要有β辅肌动蛋白（β-actinin）和加帽蛋白（capping protein）等。当肌动蛋白纤维快速生长时，加帽蛋白可与肌动蛋白纤维末端特异性结合，相当于为肌动蛋白纤维正端（+）加上了帽子，负端（-）发生解聚，从而抑制微丝的生长，调节微丝的长度。

（3）交联蛋白（cross-linking protein）：

主要功能是改变细胞内肌动蛋白的三维结构。主要包括细丝蛋白（filamin）、肌动蛋白结合蛋白（actin-binding proteins，ABP）等。细丝蛋白可形成“V”型连接，横向交联微丝，将微丝连接成束成网，并介导微丝连接到质膜上。

（4）成束蛋白（dematin）：

为一类致密的蛋白质，能牢固地把微丝平行地连接，形成一个高密度的束状结构。

（5）纤丝切割蛋白（filament severing protein）：

可插入单根微丝的肌动蛋白之间，从而把微丝切断，起控制微丝长度的作用。如凝溶胶蛋白（gelsolin）在Ca2+浓度较高时可将长微丝切成片段，使肌动蛋白由凝胶态向溶胶态转化。

（6）肌动蛋白纤维去聚合蛋白（acting filament depolymerizing protein）：

可与微丝结合，引起微丝快速解聚形成肌动蛋白单体。

（7）膜结合蛋白（membrane binding protein）：

是非肌细胞质膜产生收缩的工具。肌动蛋白可以直接与膜结合蛋白结合，形成一个网络结构，引起质膜向内或向外移动，如胞质分裂和吞噬作用。

（8）肌球蛋白（myosin）：

在肌细胞内，肌球蛋白与纤丝状肌动蛋白可形成肌小节的有序收缩单位。而在非肌细胞内，非肌肉肌球蛋白（non-muscle myosin）除了为细胞内分子间相互作用提供动力外，也参与细胞内各种生理活动，如细胞运动、有丝分裂、囊泡转运等。

微丝的主要功能如下：①与微管共同组成细胞的支架，以维持细胞的形态。②作为肌纤维的组成成分，参与肌肉收缩。③参与细胞运动，如胞质环流、变形运动、变皱膜运动及细胞的吞噬作用等都与微丝有关。④参与细胞内信号的传递以及作为蛋白合成的支架，mRNA的3’端锚定在微丝上才能进行多肽合成。⑤参与细胞分裂，在有丝分裂末期，两个即将分离的子细胞之间产生收缩环，随着收缩环的逐渐收紧，两个子细胞被分开。收缩环是由大量平行排列但具有不同极性的微丝构成，它是存在于绝大多数非肌细胞中的具有收缩功能的环状微丝束的一个代表。⑥参与细胞内物质运输，在微丝结合蛋白介导下，与微管一起进行物质运输，如小泡的运输等。

细胞松弛素B是肌动蛋白聚合的抑制剂，结合在纤丝状肌动蛋白的正端（+），阻断纤丝状肌动蛋白的功能。在许多动植物细胞的运动中，细胞松弛素B可逆地抑制与微丝有关的作用（表3-1）。

3.中间纤维

中间纤维（intermediate filament）直径约10nm，介于微管和微丝之间，因而得名。它是一种坚韧、耐久的蛋白，相对稳定，既不受细胞松弛素B的影响，也不受秋水仙碱的影响。它广泛存在于真核细胞内，单根或成束分布于细胞质中，围绕细胞核分布，它常形成精细发达的纤维网络，其外与细胞膜及细胞外基质相连，内与核纤层有直接的联系。中间纤维与微丝、微管及其他细胞器也有着错综复杂的联络，赋予细胞强大的机械强度，维持细胞的形态结构与功能。

中间纤维的成分比微管、微丝复杂。不同种类细胞的中间纤维在结构上表现出相似的特征，但其构成成分随细胞类型不同而不同，目前已经发现50多种构成中间纤维的单体蛋白纤维分子，不同种类的蛋白纤维分子都有相同的结构特征，即具有1个约310个氨基酸的α螺旋组成的杆状中心区域，杆状区的两端分别是非螺旋化的头部区（氨基端）和尾部区（羧基端），头尾两段是高度可变的。不同种类的中间纤维蛋白主要取决于头部和尾部的变化。杆状区为高度保守的二级结构，是中间纤维聚合的结构基础，被一个短小的间隔分成两个近乎等长的部分，即螺旋Ⅰ和螺旋Ⅱ两段，每段约有140个氨基酸，长21nm。螺旋Ⅰ和螺旋Ⅱ又分别可分为2个亚区（A和B），4个螺旋亚区间由3个短的非螺旋片段相连接。

根据组织来源的免疫原性，有5种生化特征的中间纤维分布在不同类型的细胞中：①角蛋白（keratin），在上皮细胞或外胚层起源的细胞中表达；②神经丝蛋白（neurofilament protein），在中枢和外周神经系统的神经细胞中表达；③结蛋白（desmin），存在于成肌细胞中；④胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），存在于星形神经胶质细胞和周围神经的施万细胞中；⑤波形蛋白（vimentin），广泛存在于间质细胞和中胚层起源的细胞中。

根据中间纤维氨基酸序列的相似性，将其分为6类：①酸性角蛋白（acidic keratin）；②中性和碱性角蛋白（neutral or basic keratin）；③波形蛋白、结蛋白、胶质细胞原纤维酸性蛋白和外周蛋白（peripherin）；④神经丝蛋白；⑤核纤层蛋白（lamin），为核内中间纤维蛋白；⑥神经上皮干细胞蛋白（neuroepithelial stem cell protein）。

中间纤维也具有一组结合蛋白质，称为中间丝结合蛋白（intermediate filament associated protein，IFAP），是一类在结构和功能上与中间纤维有密切联系，但其本身不是中间纤维结构成分的蛋白。IFAP的功能是使中间纤维交联成束、成网，并把中间纤维交联到质膜或其他骨架成分上。在所有的IFAP中，聚丝蛋白（filaggrin）和毛透明蛋白（trichohyalin）是最特异性的IFAP。聚丝蛋白仅在角化上皮中表达，分子量为20kD，具有一个短的重复序列区，可结合角蛋白和波形蛋白。毛透明蛋白分子量为200kD，具有α螺旋结构，可束缚角蛋白使其形成紧密结构，仅表达于毛囊和舌上皮细胞中。这两种蛋白在细胞中都是以无活性的前体贮存在胞质中，其功能与纤维状微丝结合蛋白α辅肌动蛋白或丝束蛋白相似。Plankin/cytolinker类IFAP包括3种蛋白：桥粒斑蛋白（desmoplakin）、网蛋白（plectin）和大疱性类天疱疮抗原1（bullous pemphigoid antigen 1，BPAG1）。它们均具有相似的结构，即中间为一段长的α螺旋区，两侧为非α螺旋的N端（氨基端）和C端（羧基端）。中间区可介导同源双股超螺旋的形成，N端具有肌动蛋白结合区（actinbinding domain，ABD）和/或微管结合区（microtubule-binding domain，MBD），C端除具有中间纤维结合位点外，还具有一些数量不定的桥粒斑蛋白型重复区A、B和C。这3种蛋白都是单基因编码产物，单基因转录成的mRNA可剪切形成不同的亚型，如BPAG1蛋白具有BPAG1e、BPAG1n1、BPAG1n2和BPAG1n3等异型体，桥粒斑蛋白的主要功能是与角蛋白型中间纤维及其他中间纤维结合，将其固定在桥粒中；BPAG1e主要与角蛋白型中间纤维结合，使其位于半桥粒，并分别在桥粒和半桥粒中起着黏附和固定中间纤维的作用。BPAG1n1、BPAG1n2和BPAG1n3主要在神经元中结合神经丝蛋白及其他细胞骨架，如纤丝状肌动蛋白和微管。网蛋白也参与构成桥粒和半桥粒，还可在胞质中与中间纤维结合。另外，还有一种蛋白IFAP300，也属于该类蛋白，但它在生化及免疫特性等方面与网蛋白不同，其主要功能也是与角质中间纤维结合，在桥粒和半桥粒中起着与BPAG1相同的作用。

随着分子生物学及分子遗传学研究方法的进步，如转基因、基因敲除等技术的应用，发现中间纤维在生命过程中具有多方面功能，且中间纤维发挥功能具有时空特异性，在一些特定的种系、细胞、组织及发育的一定时期必须有中间纤维的参与，而在某些种系、细胞及发育阶段则不然，如小鼠胚胎发育早期，细胞角蛋白8（cytokeratin 8，CK8）和细胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）缺失后并无明显影响，而蛙胚胎缺失CK8和CK18后可导致囊胚失去致密的表皮层，胚胎不能发育至原肠形成期。又如上皮细胞可表达多种角蛋白，但在胚胎早期及成年肝中，其上皮细胞表达Ⅰ型和Ⅱ型角蛋白，而舌、膀胱和汗腺的上皮细胞则可表达6种甚至更多的角蛋白。空间特异性在皮肤中更加典型，不同层的上皮细胞表达不同的角蛋白。

中间纤维的具体功能包括：①中间纤维具有增加细胞机械强度的作用，体外试验证实中间纤维比微管和微丝更耐受剪切力，在受到较大的变形力时中间纤维不断裂。上皮细胞、肌肉细胞和胶质细胞失去完整的中间纤维网状结构后，在遇到剪切力时很容易破裂。单纯型大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa simplex，EBS）患者表达有缺陷的细胞角蛋白，而使他们对机械性损伤非常敏感，轻微的挤压就可使突变的基底细胞破坏，患者皮肤出现水疱。②中间纤维在细胞内形成完整的网状骨架结构，维持细胞和组织的完整性。中间纤维在外可与细胞膜和胞外基质直接联系，在内与核表面和核基质直接联系，在细胞质内形成一个完整的支撑网架，在细胞内和细胞间都起着多方面的结构支架作用，并与细胞器特别是细胞核的定位有关。③在细胞内，中间纤维还参与信息传递及物质运输，如神经细胞中的神经丝蛋白参与神经轴突营养物质的运输。④在细胞有丝分裂时，中间纤维对纺锤体与染色体起空间定向支架作用，并负责子细胞中细胞器的分配与定位。⑤多种细胞在体外培养时，常常出现波形蛋白增多的现象，在体内肿瘤细胞也有类似现象，提示它在细胞癌变调控中起一定的作用。⑥维持细胞核膜稳定，中间纤维的核纤层蛋白在细胞核内膜下组成网络，维持细胞核的形态，中间纤维在胞质溶胶中也组成网络结构，维持细胞的形态。⑦中间纤维与细胞分化及细胞生存有关，表皮的分化提供了一个中间纤维与组织分化关系的重要例子。细胞的分化发生在表皮最深部的生发层，这些细胞分化的同时向表皮的表层运动，直至最后从表皮脱落。生发层细胞有大量束状中间纤维，它们的构成成分为前角质（prekeratin）。随着细胞分化的进程，可以检测出它们逐渐表达出不同的角蛋白。角蛋白中间纤维的一个功能是维持细胞生存，终末分化细胞的细胞器及胞质中的其他蛋白均消失，而角蛋白中间纤维仍然存在，表明它与细胞生存有关。头发角蛋白含有脱氧酸密集区，从而使角蛋白之间以及角蛋白与特异性的中间纤维结合蛋白之间通过二硫键连接，形成稳定的细胞结构，增强细胞的生存能力。

（二）细胞骨架与细胞的运动

细胞运动（cell movement）是生命进化的成果之一。原始细胞不能主动运动，随着细胞进化，细胞内形成细胞运动器，使细胞具有运动能力，细胞的定向运动需要细胞骨架的参与。细胞的定向运动与胚胎发育、伤口愈合、炎症和肿瘤等多种生命活动及疾病过程有关。例如，在胚胎发育过程中，神经嵴细胞在整个胚胎发育过程中从神经管长距离迁移到各部位，形成不同类型的细胞；成纤维细胞在结缔组织中的迁移有助于创伤组织的修复和重塑；巨噬细胞和白细胞从血液循环中运动到炎症部位，吞噬并消灭微生物；而在恶性肿瘤中，恶性肿瘤细胞的运动会导致原发肿瘤向周围组织的侵袭及远隔部位的转移。

1.微管与细胞运动

单个细胞可依赖某些特化结构如纤毛和鞭毛的摆动进行运动，如纤毛虫借助纤毛进行移动和摄取食物，精子依靠鞭毛的摆动在液体中游动。

纤毛和鞭毛都是以微管为主要成分构成的。纤毛和鞭毛均由基体和鞭杆两部分构成，鞭杆中央为9个二联管和一对中央微管构成的“9+2”结构，中央的两个微管之间由细丝相连，外部包有中央鞘，周围的9组二联管，近中央的一根称为A管，另一条为B管。基体均由三连管组成，基体无中央微管，属于“9+0”结构。鞭毛通常要比纤毛长。

鞭毛和纤毛的运动是由于它们局部弯曲，从基部向顶端波浪式地推进的结果。由于微管二联体的长度不变，推测这种局部弯曲是由于相邻的两根微管二联体沿长轴滑动引起的。局部滑动所需的能量是由ATP周期性水解提供的。纤毛和鞭毛的运动是一种简单的弯曲运动，其运动机制一般用微管滑动模型解释：①A管的动力蛋白头部与相邻微管的B管接触，促进与动力蛋白结合的ATP水解，并释放ADP和Pi，改变了A微管头部角度，促进头部朝向相邻二联管的正极滑动，使相邻二联管之间产生弯曲力；②新的ATP结合，促使动力蛋白头部与相邻B管脱离；③ATP水解，其放出的能量使动力蛋白头部的角度复原；④带有水解产物的动力蛋白发挥活性，头部与相邻二联管上的另一个位点结合，开始下一个循环。

2.微丝与细胞运动

微丝主要是由肌动蛋白分子螺旋状聚合成的纤丝，微丝与微丝结合蛋白以及肌球蛋白三者构成化学机械系统，利用化学能产生机械运动，在细胞变形运动过程中发挥关键作用。这种运动可以分为以下过程：①肌动蛋白聚合，使细胞前端或前沿伸出突起，形成伪足，伪足中含有致密的微丝网络，大部分纤维的正端接近细胞膜；②当片状伪足或丝状伪足接触到适当的表面时，伪足与接触的表面形成黏着斑，使这些突起附着在其爬行的表面上；③在肌球蛋白与肌球蛋白的相互作用下，细胞通过内部的收缩产生拉力，利用锚着点将胞体向前拉动，细胞主体前移；④解除细胞后方的黏着点，开始下一循环，细胞向前移动。

（三）细胞骨架与细胞微环境

近年来的研究表明，细胞骨架的微管、微丝和中间纤维交联可形成复杂的骨架网络，在传递压力和张力及感知微环境物理作用方面发挥重要作用。细胞骨架网络结构能分散细胞外压力，微管受到外力时会随着压力增加降低增长率，甚至完全解聚，同时还有部分微丝的聚合也受到限制。细胞骨架通过细胞间连接或胞外基质接受胞外信号，包括化学信号和物理信号，并对这些信号产生应答。有研究报道，有丝分裂细胞中，细胞能够按预期方向分裂是受胞外基质与细胞膜接触控制的，是细胞通过骨架感受外部微环境的机械感受特征决定的。细胞可以通过细胞骨架响应机械信号，在干细胞体外培养时，不同硬度的培养基，可诱导干细胞向不同的方向分化。

（四）细胞骨架与疾病

细胞骨架是一个复杂、动态的相互作用网络，是细胞生命活动中功能最复杂多样的结构之一，在细胞形态的改变和维持、力的传递反应、细胞运动、物质运输、细胞的分裂和分化以及信息传递等过程中均具有重要的作用。细胞骨架在成分、组装和分布上的异常可引起多种疾病，包括肿瘤、某些神经系统疾病和遗传性疾病等。不同细胞骨架在细胞内的特异性分布可用于对一些疑难疾病的诊断，也可根据细胞骨架与疾病的关系来设计药物。

1.细胞骨架与肿瘤

肿瘤细胞具有增殖失控和不死的特性。细胞骨架在细胞的生命过程中充当重要角色，细胞恶变时细胞骨架的结构和功能异常是导致肿瘤增殖失控的重要因素。而肿瘤细胞转移和化疗耐药是晚期肿瘤患者死亡的主要原因之一，细胞骨架和细胞骨架相关蛋白的突变和异常表达在肿瘤细胞化疗药物抵抗和转移中起重要作用。

（1）肿瘤细胞内的微丝：

在恶变的细胞中，肿瘤细胞内微丝束减少，并常出现成片的肌动蛋白凝聚小体。在体外培养多种人癌细胞，免疫荧光染色均显示微丝应力纤维破坏和消失，肌动蛋白发生重组；培养的成纤维细胞转化为肿瘤细胞后，其中的微丝束消失。由猿猴空泡病毒40（simian vacuolating virus 40，SV40）病毒转化的肿瘤细胞中，肌动蛋白微丝束消失。结肠与直肠腺癌患者前臂皮肤的成纤维细胞内肌动蛋白微丝束减少。而肌动蛋白及其作用的一些关键信号通路已经明确在肿瘤转移过程中发挥重要作用，如Rho家族小GTP酶（Rho-GTPase）和下游效应蛋白可以通过细胞骨架介导肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移。

（2）肿瘤细胞内的微管：

微管是一种高度动态的结构，在细胞生长、囊泡转运和有丝分裂中起着重要作用，尤其是参与有丝分裂纺锤丝的形成，因而靶向微管并破坏纺锤丝的形成已经成为抗肿瘤治疗的靶点。

研究显示，肿瘤细胞中的微管数量减少，仅为正常细胞内微管数的1/2，且结构紊乱。我国学者对胃癌、鼻咽癌、食管癌、肺鳞癌、小细胞肺癌、肺腺癌和小鼠肉瘤9株肿瘤细胞的研究表明，肿瘤细胞胞质内免疫荧光染色的微管减少甚至缺如，但钙调蛋白（calmodulin，CaM）为正常细胞的两倍。这可能是由于钙调蛋白抑制了微管蛋白的聚合使微管数目减少。微管的分布排列也发生紊乱，使肿瘤细胞的形状和细胞器的运动均出现异常。

微管与肌动蛋白的相互作用，在肿瘤转移过程中也发挥了重要作用。

（3）肿瘤细胞内的中间纤维：

不同类型的中间纤维严格分布于不同类型细胞中，体内肿瘤细胞中间纤维的形态、超微结构和免疫学特征均与正常细胞表现相同，仅在化学组成上有所改变，即使发生转移，仍表达原发肿瘤起源细胞的中间纤维类型，基于此，可根据中间纤维追溯肿瘤细胞的起源和类型，帮助肿瘤的诊断及治疗。

2.细胞骨架与衰老

衰老机体内各种细胞的特征主要表现为功能低下。细胞骨架在结构和功能上的改变是造成细胞与机体衰老的重要环节。研究表明，衰老的小鼠腹腔巨噬细胞内肌动蛋白微丝较年轻小鼠同种细胞内微丝数量减少。衰老动物脑皮质神经元中的微管多呈扭曲或缠绕状态，阻碍神经轴突微管的运动和轴浆营养物质的运输，使神经元的营养和代谢障碍，引起老年人和动物的痴呆现象。衰老动物神经元中的微管数目也明显减少，影响神经细胞的各种功能，特别是降低神经细胞运动的能力，故老年人和动物的衰老首先出现神经系统症状。

研究显示，细胞骨架与血管老化、心血管事件也有关联，作为血管重要结构的内皮细胞在衰老过程中，细胞内细胞骨架结构紊乱。

另外，细胞发生质膜脂质过氧化可产生自由基，这些自由基可使微丝与质膜的连接断裂，质膜局部呈泡状凸起，细胞不能正常执行质膜与微丝的运动功能而趋于衰亡。

3.细胞骨架与神经系统疾病

许多神经性疾病与细胞骨架蛋白的异常表达有关，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者的神经元中可见到大量损伤的神经原纤维，表现为神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT），NFT为纤维性结构，主要由高磷酸化的Tau蛋白组成。Tau蛋白是微管相关蛋白，对死亡AD患者的大脑进行分析发现，神经元中微管蛋白的数量并无异常，但因微管与过度磷酸化的Tau蛋白亲和力下降，微管稳定性下降、聚集缺陷。因为微管是轴浆流必需的细胞骨架，所以AD中微管聚集缺陷，可能引起轴浆流阻塞、NFT形成，从而使神经信号传递紊乱。对患者脑脊液分析发现，AD患者脑脊液中Tau蛋白含量明显高于非AD患者和正常人，提示AD患者神经元中存在Tau蛋白的积累。与Tau蛋白异常相关的其他神经系统疾病还有帕金森病（Parkinson disease，PD）、强直性肌营养不良（myotonic dystrophy）和唐氏综合征（Down syndrome）等；与神经丝蛋白异常相关的神经系统疾病有帕金森病和AD等；与结蛋白异常相关的有中央轴空病、中心核肌病和杆状体/线状体肌病杆状体/棒状体病等。

4.细胞骨架与遗传性疾病

一些遗传性疾病可出现细胞骨架异常或蛋白基因的突变。如遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis）和遗传性椭圆形红细胞增多症（hereditary elliptocytosis）等。遗传性球形红细胞增多症时所出现的异常改变包括细胞形状和细胞膜离子通透性的变化、细胞内代谢紊乱及脾功能亢进所引起的溶血。并非所有的病例都出现上述全部异常改变，因而提示细胞骨架结构的分子异常可能不是本病的基本病变。目前已发现：①患有常染色体隐性遗传性球形红细胞增多症的小鼠突变体表现为血影蛋白缺乏，遗传性球形红细胞增多症患者亦可表现为部分血影蛋白缺乏；②在常染色体显性遗传性球形红细胞增多症患者红细胞内纯化的血影蛋白存在功能性缺陷，缺乏与带4.1蛋白（band 4.1 protein）结合的能力；③血影蛋白与红细胞膜的结合过度紧密。遗传性椭圆形红细胞增多症其特征是椭圆形的红细胞，这种疾病是常染色体显性遗传模式，主要的分子缺陷在于细胞骨架的结构和性质的紊乱。

近年来发现，一些遗传性疾病患者常有细胞骨架的异常或细胞骨架蛋白基因的突变。威斯科特-奥尔德里奇综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS），又称湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征，是一种遗传性免疫缺陷病，其特征是湿疹、出血和反复感染。研究表明，WAS患者的T淋巴细胞的细胞骨架异常、血小板和淋巴细胞变小。扫描电镜发现T淋巴细胞表面相对较光滑，微绒毛数量减少，形态变小，而且T细胞对T细胞受体CD3复合体刺激引起的增强反应缺失。进一步研究表明引起WAS的根源是微丝的异常。

利用转基因小鼠来研究中间纤维的功能时，人们发现中间纤维异常与一大批遗传性疾病有关。最典型的例子是人类遗传性皮肤病，即EBS中，细胞角蛋白14（CK14）基因突变。转染突变CK14基因的角质细胞可形成与EBS患者相似的角质细胞，而与表皮松解性角化过度症（epidermolytic hyperkeratosis，EHK）及表皮松解性掌跖角化病（epidermolytic palmoplantar keratoderma，EPPK）相关的突变基因不止1个。表3-2为中间纤维蛋白基因转变引起的遗传性疾病。

此外，原发性纤毛运动不良症是由纤毛结构缺陷引起的常染色体隐性遗传病。鞭毛和纤毛是以微管为主要成分构成的，微管的任何异常均可引起精子的鞭毛摆动和纤毛运动障碍，从而发生弱精症，造成男性不育。

5.细胞骨架与寄生虫病

只有在宿主细胞膜上存在ATP的情况下，疟原虫才能进入到红细胞内。若无ATP存在，疟原虫可与位于细胞外表面的受体结合，但不能进入红细胞内。研究表明，其进入过程与细胞骨架有关，导致血影蛋白分子磷酸化的红细胞cAMP非依赖性激酶在这一过程中发挥重要作用。

6.细胞骨架研究的临床应用

基于对细胞骨架在细胞分裂中所起作用的认识，临床上常用一些微管特异性药物进行抗癌治疗。例如，紫杉醇常被用来治疗乳腺癌、卵巢癌和淋巴瘤等，因其与常规大分子药物无交叉耐药性，故常用于耐药性或难治性的肿瘤患者。

由于中间纤维具有严格的组织特异性，大多数肿瘤细胞通常仍表达其来源细胞的特征性中间纤维。所以，可利用中间纤维的免疫专一性，准确地鉴别来源于不同组织的肿瘤，是肿瘤诊断的有力工具之一。利用中间纤维的鉴别技术与羊膜穿刺技术结合，还可应用于产前诊断。例如，当发现羊水中含有胶质细胞原纤维酸性蛋白或神经丝蛋白的细胞时，即可判断胎儿患有中枢神经系统的畸形。这种技术也能用于心肌和骨骼肌疾病的诊断。

二、细胞膜的结构和功能

细胞膜（cell membrane）是包围在细胞质表面的一层薄膜，又称质膜（plasma membrane）。在生命的进化过程中，细胞膜的出现可视为由非细胞的原始生命演化为细胞生物的一个转折点。细胞膜的形成将细胞内的物质与外界分隔开，使生命体具有更大的相对独立性，并由此获得一个相对稳定的内环境。除质膜外，细胞内还有一些膜性细胞器，如高尔基体、溶酶体、内质网和各种膜泡等，被称为细胞的内膜系统。目前，质膜和细胞内膜系统总称为生物膜（biomembrane）。

细胞膜是具有高度选择性的半透膜，它不仅为细胞提供了稳定的内环境，还可以进行物质的主动运输，控制营养物质的进入和废物的排出，在细胞内外形成离子梯度，并与细胞的增殖、分化、黏附、代谢等多种生命活动相关，而且细胞膜也是接受外界信号的感受器，使细胞能对环境变化产生适当的反应。

随着分子生物学的进展，细胞膜的组成、结构、特性及功能已经有了进一步了解，细胞膜的研究已经成为细胞生物学和分子病理学的主要内容之一。

（一）细胞膜的结构和组成

所有生物膜，包括细胞膜及真核细胞的内膜系统，都具有基本相似的结构，厚约7.5~10.5nm，主要由脂类、蛋白质和糖类构成“两暗夹一明”的形态结构，膜的基本结构是由脂类构成的脂质双分子层（简称脂双层）；蛋白质分子嵌合在脂质双分子层中，以非共价键与脂类结合，执行膜的各种功能，是功能主体；糖类多为复合糖，通过共价键与膜的某些脂类或蛋白结合形成糖脂、糖蛋白或蛋白聚糖，分布在膜的外表面。功能复杂的细胞膜含蛋白比例较高，不同种属细胞的质膜中脂类与蛋白比例不同（图3-2）。

细胞膜具有流动性，大部分脂类和膜蛋白分子能够在膜平面上移动。细胞膜具有结构的不对称性：内外两侧的脂类与蛋白的组分不同，反映膜内外两侧的不同功能。

1.膜脂

细胞膜上的脂类称为膜脂（membrane lipid），约占膜成分的50%，主要以磷脂（phosphatide）和胆固醇（cholesterol）为主，并含糖脂（glycolipid）。

磷脂含量最多，是膜脂的主要成分，可以分为两类，甘油磷脂（glycerophosphatide）和鞘磷脂（sphingomyelin，SM）。甘油磷脂均以甘油为骨架，主要包括磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC），亦称卵磷脂（lecithin）；磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）；磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）；并含有少量磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI），在信号转导中起重要作用。SM是细胞膜上唯一不以甘油为骨架的磷脂，主要在高尔基体合成，在膜中含量较少，但神经元细胞膜中含量较多。SM及其代谢产物参与细胞增殖、分化、凋亡等多种细胞活动。

胆固醇为中性脂肪，分布于真核细胞膜。质膜上的胆固醇分子较小，散布在磷脂分子之间，与磷脂的碳氢链相互作用，保持质膜的流动性和加固质膜。

糖脂由脂类和寡糖构成，位于脂双层的非胞质面层，可能与细胞和外环境的相互作用有关。

膜上各种脂质分子具有共同的结构特点，亲水的极性头部排列在细胞膜内外界面上，疏水的非极性尾部则排列于细胞膜中央部分而形成兼性分子。质膜的这种结构特点使其被水环境包围时，可自发聚集形成双分子层结构，而且这些脂双层可相互融合形成封闭式结构，游离端自动闭合形成充满液体的球形小泡，即脂质体（liposome），这样的结构使疏水的尾部藏在内部，亲水的头部与外面水接触，避免疏水的尾部与水接触。脂质双分子层除具有自我装配和自我封闭的特点外，尚具有流动性，而膜的流动性对于细胞所具有的许多功能是至关重要的。

2.膜蛋白

膜蛋白（membrane protein）是细胞膜功能的主要承担者。在不同种类的细胞中膜蛋白的含量及类型有很大差异。对神经细胞轴突起绝缘作用的髓鞘中，膜蛋白的含量低于25%，而在担负能量转换功能的线粒体内膜中蛋白含量约占75%，在一般的细胞膜中蛋白含量介于两者之间，约占50%。由于脂类分子的分子量比蛋白分子小，所以在膜内脂类分子数一般远比蛋白分子多。在蛋白含量占50%的膜内，蛋白分子与脂类分子数目比例约为1:50，即每有1个蛋白分子就有50个脂类分子。膜蛋白具有许多重要的功能：转运分子进出细胞；接受周围环境中的信号并传递至细胞内；支撑与连接细胞骨架成分和细胞间质成分；在细胞分化和细胞间连接中发挥作用；结合于膜上的各种酶催化细胞各部分的化学反应等。

根据膜蛋白与脂质双分子层结合的方式不同，将其分为内在膜蛋白（intrinsic membrane protein）或整合膜蛋白（integral membrane protein）、膜外在蛋白（extrinsic membrane protein）和脂锚定蛋白（lipid-anchored protein）三种基本类型。内在膜蛋白或整合膜蛋白又称穿膜蛋白（transmembrane protein），约占膜蛋白总量的70%以上。内在膜蛋白有的部分插入质膜内，直接与脂质双分子层的疏水区域相互作用，可分为单次穿膜、多次穿膜和多亚基穿膜蛋白三种类型：单次穿膜蛋白以α螺旋构象穿越脂双层的疏水区，且只穿过一次；多次穿膜蛋白含有多个由疏水氨基酸组成的穿膜序列，通过α螺旋构象穿越脂双层；还有一些穿膜蛋白通过β折叠片层构象穿膜。细胞表面的受体是内在膜蛋白。内在膜蛋白只有用去垢剂溶解和纯化后才有可能得到。外在膜蛋白又称周边膜蛋白（peripheral membrane protein），它们不直接插入脂双层，分布在质膜的胞质侧或胞外侧，通过内在膜蛋白间接与膜连接，或直接与脂双层中某些脂肪酸链形成共价键而结合在脂双层上。外在膜蛋白为水溶性，约占膜蛋白总量的20%~30%。红细胞胞质面的血影蛋白和锚定蛋白均属外在膜蛋白。脂锚定蛋白又称脂连接蛋白（lipid-linked protein），很像周边膜蛋白，但脂锚定蛋白是以共价键与脂双层的脂质分子结合。

各种膜蛋白在细胞膜中都有特定的位置，在脂双层上呈不对称分布。穿膜蛋白跨越脂双层有一定方向性，例如血型糖蛋白链的N端在细胞膜的胞外侧，而带3蛋白（band 3 protein）的N端却在细胞膜的胞质侧，同一种穿膜蛋白定向是一致的。

而由于穿膜蛋白具有疏水的穿越区，因而研究其结构、功能和性质时，需要使用去垢剂破坏脂双层结构，分离膜蛋白并纯化后进行研究。常用的去垢剂有十二烷基硫酸钠（SDS）（离子型去垢剂）和聚乙二醇辛基苯基醚（非离子型去垢剂）。

3.膜糖类

细胞膜中含有一定比例的糖类，93%以低聚糖或多聚糖链的形式共价结合于膜蛋白，形成糖蛋白；7%以低聚糖链与膜脂共价结合，形成糖脂。膜糖类约占细胞膜总重量的2%~10%。主要以糖脂和糖蛋白的形式朝向细胞膜的外表面，构成细胞外表面的微环境，它们与细胞之间的黏着、细胞识别有关。在自然界中发现的单糖及其衍生物有200多种，而在动物膜中主要有7种，包括D-半乳糖、D-甘露糖、L-岩藻糖、N-乙酰半乳糖胺、D-葡萄糖、N-乙酰葡糖胺和唾液酸。唾液酸残基常见于糖链的末端，真核细胞表面的净负电荷主要由它形成。

大多数真核细胞表面富含糖类的周缘区，被称为细胞外被（cell coat）或糖萼（glycocalyx）。细胞外被主要是保护细胞抵御各种化学、物理损伤，如消化道、呼吸道的细胞外被有润滑和保护黏膜不受机械和酶损伤的作用。

（二）细胞膜与物质的穿膜运输

穿膜运输（transmembrane transport）是指物质从细胞膜的一侧向另一侧的运输。细胞膜作为细胞与外环境之间的屏障，对于物质运输有选择和调节功能，从而使细胞保持相对稳定的内环境。细胞器和基质之间有不同的内环境，细胞的内膜系统则维系了这种差异。细胞膜的物质运输有多种机制，主要包括：①小分子和离子物质的运输，又分为简单扩散（simple diffusion）、离子通道扩散、易化扩散（facilitated diffusion）和主动运输（active transport）四种形式；②大分子和颗粒物质的穿膜运输，又分为胞吞和胞吐作用。

1.膜通道

细胞膜基本骨架是脂质双分子层，中央部分包含疏水的非极性尾部，这种疏水性结构使大多数极性和水溶性分子不能通过，仅有一些非极性的和脂溶性小分子能以自由扩散的方式通过细胞膜。这种小分子物质穿膜运输最简单的方式称为简单扩散（simple diffusion），也称为被动扩散（passive diffusion），必须满足两个条件：①溶质在膜的两侧有一定的浓度差，细胞穿膜所需能量即来自浓度差的势能，小分子由高浓度向低浓度一侧跨膜扩散；②发生简单扩散的物质必须是能透过膜的、脂溶性的物质如醇、苯、类固醇激素，以及O₂、CO₂、N₂等。

而各种极性分子，如离子、葡萄糖和氨基酸等是由细胞膜中特定的膜蛋白转运来通过细胞膜，这些特定的膜蛋白称为膜转运蛋白（membrane transport protein），通常每种膜转运蛋白只转运一种特定类型的分子。所有的膜转运蛋白都是跨膜蛋白，包括通道蛋白（channel protein）和载体蛋白（carrier protein）两类。通道蛋白贯穿脂双层之间，当通道开放时，特定的溶质可经过通道穿越细胞膜，如水通道和电压闸门通道等。载体蛋白与所运输的特定的溶质分子专一性结合，通过改变自身构象使该溶质分子穿越细胞膜。通道蛋白穿膜转运时不耗能，进行的是被动运输；而载体蛋白既能主动运输，又能被动运输。被动运输（passive transport）中，不带电的非电解质的转运方向取决于该物质膜两侧的浓度差和电位差这两个驱动力的代数和，称为该物质的电化学驱动力（electrochemical driving force）。主动运输（active transport）是由载体蛋白参与，需要消耗代谢能驱动物质，逆电化学梯度跨膜转运物质。主动运输时，载体蛋白的构象变化与能量偶联，通过水解ATP而起泵的作用，将溶质逆电化学梯度转运过膜。例如钠钾泵（Na+，K+泵）就是一种通过水解ATP供给能量完成主动转运作用的载体蛋白，它对动物细胞产生跨膜电位起重要作用。载体蛋白也可以被动运输，一些非脂溶性（或亲水性物质），例如葡萄糖、氨基酸、核苷酸以及细胞代谢物等，可在载体蛋白的介导下，顺着浓度梯度或电化学梯度进行转运，这种方式不耗能，属于被动运输，被称为易化扩散（facilitated diffusion）。此外，膜上还有一些通道蛋白与Na+、K+、Ca2+等极性很强的离子转运有关，这些通道蛋白被称为离子通道（ion channel）。

Ca2+通道对于细胞许多功能的发挥至关重要。真核细胞的细胞质中含有极低浓度的Ca2+，而在细胞外Ca2+浓度却高得多。细胞内外的Ca2+梯度由膜上的钙泵（Ca2+泵）维持，钙泵主动将Ca2+转运到细胞外。

2.囊泡转运

细胞内外的大分子物质在转运过程中由膜包围形成囊泡，而后通过一系列膜囊泡的形成和融合进行运输，称为囊泡转运（vesicle transport）。此过程需要消耗细胞的代谢能。囊泡转运通过胞吞作用（endocytosis）和胞吐作用（exocytosis）完成。

（1）胞吞作用：

又称内吞作用，是指颗粒或液体被细胞膜逐渐包裹，然后内陷，而后与细胞膜分离，含有摄入物的囊泡进入细胞质的过程。其形式包括吞噬作用（phagocytosis）、胞饮作用（pinocytosis）和受体介导的胞吞作用（receptor-mediated endocytosis）。

1）吞噬作用：

为吞噬细胞摄入大颗粒物质的过程，如吞噬细菌和细胞碎片等。在高级生物，吞噬作用是主要的防御功能之一。在进行吞噬作用时，被吞噬的物质与细胞膜作用形成吞噬体（phagosome），吞噬体与细胞内溶酶体融合后形成吞噬溶酶体，在其内摄入的物质被分解、消化。

2）胞饮作用：

为摄入液体和可溶性物质进行消化的过程，形成的胞饮小泡直径一般不超过100nm，最终也可被溶酶体消化。通过吞噬和胞饮作用所形成的囊泡，由于胞吐作用又可形成细胞膜，以此不断地进行膜循环。

3）受体介导的胞吞作用：

有些大分子物质在细胞外液中的含量并不高，但它们可以与细胞膜上特异性受体识别、结合，然后通过胞膜内陷形成囊泡，囊泡脱离质膜而进入细胞。这种细胞通过受体的介导有选择地摄取细胞外特定的大分子物质的过程即为受体介导的胞吞作用。目前已知大约有50种以上的物质，如蛋白、激素、生长因子、铁等均是通过这种方式进入细胞的。流感病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）也是通过这种途径感染细胞的。

细胞膜上的受体集中在特定区域，这个区域称为有被小窝（coated pit）。有被小窝的寿命不长，在其与细胞外溶质（配体）结合形成受体-配体复合物后的1min内即内陷入细胞，与细胞膜脱离形成有被小泡（coated vesicle）。有被小泡的外衣为笼状篮网结构，含有数种蛋白质，其中最具特征性的是网格蛋白（clathrin），是一种高度稳定的蛋白复合物，由3条长的多肽链（重链）和3条较短的多肽链（轻链）形成的三脚蛋白复合体（triskelion）。若干三叉辐射型复合体在细胞膜的细胞质侧组装成六角形或五角形篮网状结构。网格蛋白主要作用为牵拉细胞膜内陷，参与捕获特定膜受体，使它们聚集在有被小窝部位。此外，在有被小泡的外衣中还含有一种衔接蛋白（adaptin），该蛋白结合在网格蛋白和受体-配体复合物之间，介导网格蛋白包被受体-配体复合物，实现受体介导的选择性运输。

有被小泡内陷后，网格蛋白聚集于细胞膜的胞质侧，在发动蛋白（dynamin）作用下，在有被小泡颈部形成环状结构，将有被小泡从质膜上切离下来，形成网格蛋白有被小泡（clathrin coated vesicle）。网格蛋白有被小泡在形成之后的几秒钟内即失去其外衣，变为表面光滑的无被小泡，无被小泡与早期内体（early endosome）融合，内体将胞吞作用摄入的物质转运至溶酶体内降解。

胆固醇是构成细胞膜的主要成分，受体介导的胞吞作用的典型例子是细胞对胆固醇的摄取。胆固醇在肝脏与蛋白质结合形成低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），与脂肪酸结合后形成胆固醇脂，其核心之外包绕着一脂质单分子层，由一个大的蛋白质分子围绕这个颗粒，介导LDL与细胞表面受体结合。当细胞需要胆固醇时，细胞先合成LDL受体（LDL receptor，LDLR），并将其受体镶嵌于细胞膜的有被小窝区，LDL与其受体在有被小窝结合，结合后内陷形成有被小泡，这样与受体结合的LDL颗粒很快被摄入细胞内。有被小泡不久就失去衣被，形成无被小泡，无被小泡与内体融合。在内体酸性环境下，LDL颗粒与受体分离，受体随囊泡返回细胞膜，完成受体的再循环，含LDL颗粒的内体与溶酶体结合，被溶酶体酶降解，释放游离胆固醇和脂肪酸。如果细胞内游离胆固醇积聚过多，细胞将停止合成胆固醇及LDL受体蛋白。某些LDL受体基因缺陷的患者，胆固醇摄入途径发生障碍，患者出现持续性高胆固醇血症，易发生动脉粥样硬化，多死于冠心病。LDL受体异常可以是缺乏受体或受体缺陷，也可以是细胞外LDL结合部位或细胞内受体与有被小窝结合部位缺陷。后一种情况的LDL受体蛋白数目正常，然而它们不能固定于细胞膜的有被小窝内，所以LDL即使结合于这些缺陷细胞的受体上，也不能将LDL转运至细胞内，这表明有被小窝在受体介导的胆固醇胞吞过程中具有重要作用。

（2）胞吐作用：

又称外排作用或出胞作用，是指细胞内的分泌物或代谢产物的一种与胞吞作用顺序相反的排出过程。首先在细胞内形成由膜包被的小泡，逐渐移动到细胞膜的内表面与细胞膜接触，在接触点两者的膜蛋白构象发生变化，膜互相融合使物质排出。胞吐作用是将细胞内产生的酶、激素等物质排出细胞的重要方式。胞吐作用可分为连续性分泌（constitutive secretion）和受调分泌（regulated secretion）两种形式。连续性分泌是指连续、稳定地将细胞内分泌蛋白排出细胞，参与生命活动的过程，是细胞的分泌蛋白在粗面内质网合成后，转运至高尔基体形成分泌泡，再运至细胞膜并与细胞膜结合排出体外，这种方式普遍存在于各种细胞，如细胞外基质成分、质膜外周蛋白的分泌过程等。而受调分泌是指合成的分泌蛋白储存于分泌小泡中，当受到刺激时才启动胞吐作用，这种分泌方式只见于分泌激素、酶、神经递质的细胞。

（三）细胞膜与疾病

细胞膜是细胞的重要组成部分，是细胞进行生命活动与维持内环境稳定的必要结构层次。细胞膜结构与功能的损伤，将导致物质运输、能量转换、信息传递和细胞运动乃至机体功能的异常。

1.细胞膜与肿瘤

肿瘤细胞的特征之一可表现为细胞表面组分和结构改变，导致增殖失控、侵袭和转移。

（1）细胞膜表面糖链短缺不全：

细胞表面糖基转移酶活性降低，而糖苷水解酶活性增强，细胞外被的糖链不能接触延伸，失去接触抑制和密度依赖性生长调节，导致增殖失控。同时，糖链短缺不全可造成高度复杂的鞘糖脂和高分子量糖蛋白丧失，出现一些简单的前体糖脂和低分子量糖蛋白，导致糖蛋白和糖脂出现异常。蛋白聚糖的细胞外“天线”状结构与细胞的恶变和肿瘤细胞的去分化程度有关。

（2）蛋白改变：

恶性肿瘤细胞的侵袭及转移与黏连蛋白的缺失有关，黏连蛋白的缺失使肿瘤细胞彼此之间的黏着性和亲和力降低，使肿瘤细胞易于脱落，浸润病灶周围组织或者通过血液和淋巴液转移到其他部位，从而发生侵袭和转移；而肿瘤细胞糖蛋白的糖链发生改变，出现糖蛋白唾液酸化，使癌细胞表面唾液酸残基增加，导致肿瘤细胞免疫逃避现象的发生；肿瘤细胞还可以合成新的糖蛋白，如小鼠乳腺癌可产生一种表面糖蛋白，掩盖小鼠主要组织相容性抗原，发生免疫逃避，使肿瘤细胞可以发生远处转移。

（3）糖脂改变：

肿瘤细胞糖脂的改变可表现为糖链缩短及糖基缺失，这可能与酶的活化或抑制有关。在结肠、胃、胰腺癌和淋巴瘤细胞中，都发现有鞘糖脂组分的改变和合成肿瘤细胞特有的新糖脂。

（4）表面降解酶的改变：

肿瘤细胞表面的糖苷酶和蛋白水解酶活性增加，使细胞膜对蛋白质和糖的传送能力增强，为肿瘤细胞的分裂和增殖提供物质基础。

（5）癌基因表达产物增多及细胞表面出现异常的抗原和受体：

消化道肿瘤细胞表面可出现癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和异体的ABO血型抗原。正常胃黏膜表面只有单一的O型抗原，而在O型血胃癌患者的胃癌细胞膜表面可出现A型抗原，增加了1个单糖残基，这可能与某些糖基转移酶活性改变有关。

人鳞癌细胞表面表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）受体比正常细胞高50倍以上，肾上腺皮质癌细胞出现正常细胞表面没有的β受体；细胞表面纤连蛋白受体在肿瘤细胞中明显降低，细胞外基质中纤连蛋白也减少，使细胞黏着力下降；晚期转移癌细胞表面层粘连蛋白（laminin，LN）受体增加，且分布于整个细胞表面（正常细胞仅分布于基底面），使细胞易于与层粘连蛋白黏着结合，转移侵袭。

另外，肿瘤细胞表面凝集素受体含量增加，导致对外源凝集素凝聚力增强，如肝癌细胞表面出现正常细胞没有的花生凝集素受体和菜豆凝集素受体，与外源凝集素结合机会增多；同时由于肿瘤细胞膜脂流动性加大，受体易于流动，导致受体的聚集，使其他膜蛋白缺乏遮蔽，容易受细胞外因子刺激，促使细胞分裂增殖。

2.细胞膜与遗传性疾病

（1）细胞膜受体蛋白异常与遗传性疾病：

细胞膜受体蛋白在结构上和数量上发生缺陷，多数是由于基因突变导致的遗传性疾病。在无丙种球蛋白血症患者的B淋巴细胞膜上，缺少作为抗原受体的免疫球蛋白，因此，B淋巴细胞不能接受抗原刺激分化成浆细胞，也不能产生相应的抗体，致使机体抗感染能力严重受损，患者常反复出现肺部感染。

家族性高胆固醇血症的发病机制包括LDL受体缺陷、受体与LDL连接部位的缺失或受体有被小窝的缺失，三者都影响LDL受体与LDL在细胞膜表面的有被小窝处结合，使细胞对LDL摄取障碍，结果导致血液中胆固醇含量比正常人高1倍，患者出现持续性高胆固醇血症，易发生严重动脉粥样硬化。

某些1型糖尿病患者是由于细胞膜表面胰岛素受体数目减少，使胰岛素不能与细胞膜受体结合，无法产生生物学效应，导致糖尿病的发生。

重症肌无力患者由于体内产生了乙酰胆碱受体的抗体，通过与乙酰胆碱受体结合，封闭了乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）的作用。该抗体还可以促使乙酰胆碱受体分解，使患者的受体大大减少，导致重症肌无力。

（2）细胞膜载体蛋白异常与遗传性疾病：

细胞膜上缺少胱氨酸载体蛋白，可造成转运功能降低，导致胱氨酸尿症，该病为遗传性疾病，表现为患者的尿液中含有大量的胱氨酸，当尿液的pH值下降时，胱氨酸沉淀形成结石。肾性糖尿病是由于肾小管上皮细胞膜中转运糖类的载体蛋白缺失所致，也是一种遗传病。

3.细胞膜与细胞的衰老

细胞衰老的过程是细胞生理和生化发生复杂变化的过程，最终表现为细胞形态结构的变化。细胞膜的衰老变化表现为：细胞衰老过程中，细胞膜磷脂的脂肪酸链不饱和程度增加，脂质分子移动减慢，镶嵌蛋白运动减缓乃至停止，膜选择通透性受到损害。细胞的间隙连接减少。膜渗漏引起外界钙大量进入细胞基质中，最终导致磷脂降解，细胞膜崩解。

（1）细胞膜上的微绒毛数目增加：

细胞膜的重要功能之一是实现细胞与细胞之间的相互联系，如信息传递、细胞黏附和移动。细胞衰老时细胞间的联系能力衰退，为了补偿这种衰退，细胞膜上的微绒毛数目增加。微绒毛的效能是扩大细胞膜的表面积，储备细胞移动和分裂的条件并增加膜离子转运的效率，以利于保持细胞内环境的稳定。

（2）细胞膜的流动性降低：

细胞膜的脂质、蛋白质以及与膜结构相联系的细胞骨架在细胞衰老时有明显的变化。年轻而功能健全的细胞膜呈典型的液晶相，膜的组分可以沿膜的平面向侧方扩散流动，使特异性的膜组分改变其配置；蛋白质的流动程度大于脂质。而衰老的细胞膜发生脂质过氧化反应，流动性明显减弱，因而细胞的兴奋性降低，离子转运的效率下降，对内源性和外源性刺激的反应性也随之降低。

（3）细胞膜受体-配体复合物形成效能降低：

细胞膜上的受体、蛋白质或糖蛋白与配体结合形成受体-配体复合物，呈簇状。衰老时形成复合物的效能降低，其流动范围也缩小。

三、基膜的结构和功能

（一）基膜的化学组成和结构

基膜（basement membrane，BM）也称基底膜，是特化的细胞外基质，是一种薄而坚韧的网膜结构，厚约40~120nm。基底膜形式多样，可位于上皮及内皮细胞基底部，是细胞基底部的支撑垫；可包绕在肌细胞、脂肪细胞、神经鞘细胞的周围，将细胞与结缔组织隔离；而在肾小球中，基膜介于血管内皮细胞和足细胞（壁层上皮细胞）之间，是滤过膜的主要结构。

电镜下，基膜结构一般可分为3层：外层（靠近上皮细胞）、致密层和内层（靠近结缔组织）。基膜成分复杂，有些蛋白质存在于所有基膜中，包括Ⅳ型胶原蛋白（typeⅣ collagen）、层粘连蛋白（laminin，LN）、串珠蛋白聚糖（perlecan）、蛋白聚糖（proteoglycan，PG）和巢蛋白（nidogen）等；有些蛋白质则只存在于部分基膜中，包括Ⅴ型胶原蛋白、纤连蛋白（fibronectin）和硫酸软骨素（chondroitin sulfate）等。

Ⅳ型胶原蛋白构成基膜的框架结构，也是基底膜特有的胶原。Ⅳ型胶原蛋白分子通过C端球状头部之间的非共价键相互作用，以及N端非球状尾部之间的共价交联，形成了构成基膜基本框架的二维网络结构。层粘连蛋白由α，β、γ三条肽链构成非对称型十字结构，蛋白之间通过长臂和短臂的臂端相连，自我装配成二维纤维网络结构，进而通过巢蛋白与Ⅳ型胶原蛋白二维网络相连接。层粘连蛋白既能与Ⅳ型胶原蛋白结合，也能与细胞表面受体结合，从而将细胞与基膜紧密结合在一起。巢蛋白又称哑铃蛋白，其分子呈哑铃状，具有3个球区，其G3区域与层粘连蛋白结合；G2区与Ⅳ型胶原蛋白结合，在基膜中形成Ⅳ型胶原蛋白纤维网络与层粘连蛋白纤维网络之间的桥联，而且还可以协助细胞外基质中其他成分的结合，在基膜的组装中起着重要的作用。串珠蛋白聚糖是基膜中最丰富的蛋白聚糖之一。它可与多种细胞外基质成分（Ⅳ型胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白等）以及细胞表面分子交联结合，共同构成基膜的网络结构，肾小球基膜中的串珠蛋白聚糖对于原尿的生成具有筛滤作用。

（二）疾病过程中基膜的分子改变

许多疾病可出现基膜增厚，如膜性肾小球肾炎和糖尿病。糖尿病时基膜增厚可发生于肌肉、视网膜、皮肤和肾脏的毛细血管导致严重的并发症；除基膜增厚外，还可出现明显的功能性变化，如肾病综合征和视网膜渗出物形成等。

上述病理过程的确切机制尚不完全清楚，有人认为糖尿病微血管病变为独立的与遗传相关的疾病，但与下列事实矛盾：①接受肾移植的患者，其移植肾可发生糖尿病性肾病；②血色素沉着病或垂体腺瘤的患者可发生糖尿病和微血管病变；③实验证实，糖尿病大鼠可发生基膜增厚；④在实验中发现，对糖尿病动物模型进行胰岛移植后，微血管病变消失。因此，也有人认为微血管病变是由蛋白的过度糖基化引起的。最近人们发现，在糖尿病微血管病变时，基膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans，HSPGs）合成下降，基膜的增厚可能是Ⅳ型胶原蛋白过度合成的结果。

轻微病变性肾小球肾炎（脂性肾病）以出现肾病综合征但无明显基膜改变为特征。通过给动物注射嘌呤霉素可出现相似综合征，因此推测其机制可能是肾小球毛细血管丛的足细胞的代谢损伤，导致基膜内硫酸乙酰肝素蛋白聚糖合成下降，组成成分发生改变，而Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白合成正常。

病理过程中基膜的改变涉及其结构和各种组成成分，包括胶原、黏着成分和蛋白聚糖。因胶原的含量、结构或类型异常而导致的疾病颇为多见，如过量基膜成分沉积所导致的糖尿病微血管病变和肾小球病变；基膜破损所导致的银屑病；细胞周围基膜胶原沉积所导致的动脉硬化等。

1.胶原异常

导致胶原异常的机制大致可分为4个方面。

（1）胶原在体内合成与降解的平衡发生紊乱：

胶原在体内的合成与降解均由多步反应完成，由一系列的酶催化。任何一种酶活性的异常均可能导致胶原合成与降解平衡的紊乱，以致组织中胶原不足或过量，从而影响器官的生理特性和功能。胶原合成的辅助因子（如维生素C）缺乏亦可引起胶原的合成障碍或降解加速。

（2）胶原分子结构的异常：

由于基因突变或染色体异常，生成的胶原分子在肽链的一级结构上发生改变或者在翻译后修饰上发生改变，结构异常的胶原分子可能无法形成功能健全的胶原纤维。

（3）组织中各种类型胶原蛋白的特定比例失常：

不同组织中各种类型胶原蛋白的相对比例是恒定的。某种类型胶原蛋白的增多或减少可导致各型胶原蛋白的比例失常，以致影响组织的生理特性和功能。

（4）胶原分子在组织中组装成胶原纤维发生障碍，或胶原与基质中其他大分子间的交联发生异常：

胶原蛋白可引起自身免疫性疾病。过去认为胶原是弱的抗原及免疫原。然而近年研究证明，天然的与变性的胶原分子，乃至胶原与前胶原的α链，都可引起体液免疫及细胞免疫反应。人体丧失对自身胶原组织结构的免疫耐受即可产生自身免疫性胶原损伤，例如类风湿性关节炎及肾小球肾炎等。免疫性胶原病还可因免疫复合物在胶原组织中沉积所致。沉降系数大于19S的免疫复合物常可沉积在含胶原的组织中，从而引起一系列变化，如补体活化并固定到特殊组织，与特异性细胞反应，释放致病性介质及引起炎症反应等。

2.纤连蛋白异常

近年一些动物实验表明肾小球肾炎的发生与血浆、组织中的纤连蛋白有关。在肾小球基膜中含有大量纤连蛋白。DNA、金黄色葡萄球菌、链球菌、胶原和纤维蛋白的降解产物，可直接或以免疫复合物的形式，通过与纤连蛋白结合而沉积于肾小球，引起肾小球肾炎。血浆中的纤连蛋白则可与上述各种抗原结合而阻止其与肾小球纤连蛋白结合。同时，血浆纤连蛋白与抗原结合的复合物可被肝库普弗细胞（Kupffer cell）和脾巨噬细胞表面的纤连蛋白受体识别、结合，引起内吞，加速抗原的清除。血浆纤连蛋白浓度降低，则失去对肾的保护作用。

3.层粘连蛋白异常

糖尿病具有广泛的基膜改变，肾小球基膜中层粘连蛋白的含量减低，而血清中出现基膜的降解产物，如层粘连蛋白pl片段及来自Ⅳ型胶原蛋白的7S胶原。在链球菌感染后的肾小球肾炎及锥虫病患者血中出现抗层粘连蛋白抗体，而引起自身免疫反应，导致某些器官的基膜损害。在扩张型心肌病与心肌炎患者中也能检测到层粘连蛋白的自身抗体。

4.蛋白聚糖异常

动脉粥样硬化的形成与富含胆固醇的LDL及钙在动脉壁的沉积有关。造成这种沉积的内在因素是动脉壁中氨基聚糖和蛋白聚糖的改变。动脉壁中的氨基聚糖随年龄的增加而改变，如硫酸软骨素的含量降低，硫酸皮肤素的含量增高，有利于脂质沉积。

四、细胞连接的结构和功能

人和多细胞动物体内除结缔组织和血液外，各种组织的细胞之间、细胞与细胞外基质之间均有一些特殊的蛋白质形成一些特殊结构，从而使同一组织内的细胞间连接成为整体，协同发挥功能，不同组织间相互联系，彼此协调，进一步形成各种器官乃至系统。细胞连接（cell junction）就是细胞间发生关联的结构基础和基本方式，是指在细胞膜的特化区域，通过膜蛋白、细胞骨架蛋白或者胞外基质形成的细胞与细胞之间、细胞与胞外基质之间的连接结构。细胞连接是相邻细胞之间相互联系、协同作用的重要组织方式，对于维持组织的完整性非常重要，有的还具有细胞通信作用。

（一）细胞连接的结构和组成

细胞连接具有维系组织结构完成性和协调细胞的功能。细胞连接有多种类型，根据其结构和功能特点可分为三大类，即封闭连接（occluding junction）、锚定连接（anchoring junction）和通信连接（communication junction）（表3-3，图3-3）。

1.封闭连接

封闭连接也称紧密连接（tight junction）或闭锁小带（zonula occludens），是利用相邻细胞侧面跨膜蛋白的点状融合所形成的索状封闭带，它广泛分布于各种上皮细胞腔面及脑毛细血管内皮细胞浅侧壁，如消化道上皮、膀胱上皮、睾丸支持细胞及脑毛细血管内皮。电镜下，两个相邻上皮细胞的顶部质膜外层呈间断的点状融合，点状接触部位细胞间隙消失，非点状接触处尚有10~15nm的细胞间隙。冷冻蚀刻技术结合电镜观察，可见紧密连接处的细胞膜内，特殊穿膜蛋白质颗粒对接，相互吻合交错形成带状网络的嵴，这种在相邻细胞膜上形成的特征性结构称为封闭索（sealing strand），封闭索封闭环绕每个上皮细胞的顶部。

封闭连接主要是贯穿两层单位膜的两排紧密黏着的穿膜蛋白和胞质外周蛋白（cytoplsmic peripheral protein）。主要包含分子量为65kD的闭合蛋白（occludin）和分子量为20~27kD的密封蛋白（claudin），它们均反复跨膜4次。

紧密连接的主要功能有：①封闭上皮细胞的间隙，防止物质扩散，维持细胞间隙和管腔之间的渗透梯度，保证组织内环境的稳定。如肠上皮细胞的紧密连接，既可以防止肠腔内物质通过进入血液，又可以防止组织中物质通过间隙流回肠腔。脑毛细血管内皮之间的紧密连接也是血脑屏障（blood-brain barrier）的重要构成单位。②维持上皮细胞的极性，这是由它所处的位置和功能决定的。③保证物质转运的方向性。由于紧密连接限制了膜蛋白和膜脂分子的流动性，从而保证了小肠上皮细胞物质运转的方向性。④紧密连接还可以通过将上皮细胞联合成整体发挥机械性的连接作用。

紧密连接的作用并非绝对的，在不同组织中，它对小分子物质具有不同程度的通透性。而饥饿状态下，胃上皮细胞紧密连接的封闭索变平坦，距离增宽，饱食后，封闭索隆起，距离缩小。还有人发现在炎性肠病的活动期，紧密连接的完整性被破坏，闭合蛋白表达降低。

2.锚定连接

锚定连接是一类由细胞骨架纤维参与的，能够将相邻的细胞或细胞与细胞外基质连接在一起，形成一个有序群体的连接结构。锚定连接广泛分布于多种组织中，其主要作用是形成能够抵抗机械张力的牢固黏合，参与组织器官形态和功能的维持、细胞的迁移运动以及发育和分化等多种过程。

根据锚定连接所在位置、结构形态及参与连接的细胞骨架纤维类型不同，可以分为两大类：黏着连接（adhering junction）和桥粒连接（desmosome junction）。黏着连接是由微丝参与的锚定连接，细胞与细胞之间的黏着连接称为黏着带（adhesion belt），细胞与细胞外基质间的黏着连接称为黏着斑（focal adhesion）。桥粒连接是由中间纤维参与的锚定连接，细胞与细胞之间的连接称为桥粒（desmosome）；细胞与细胞外基质间的连接称为半桥粒（hemidesmosome）。

锚定连接主要由两类蛋白构成：一类是细胞内锚定蛋白（intracellular anchor protein），这类蛋白在细胞质面一端与特定的细胞骨架成分（微丝或中间纤维）相连，另一端与穿膜黏着蛋白连接；第二类蛋白统称穿膜黏着蛋白（transmembrane adhesion protein），是一类细胞黏附分子，其胞内部分与细胞内锚定蛋白相连，胞外部分与相邻细胞特异的穿膜黏着蛋白或细胞外基质蛋白相连。

（1）黏着连接

1）黏着带：

位于上皮细胞紧密连接的下方，也称带状桥粒（belt desmosome），常位于紧密连接的下方，呈连续的带状环绕上皮细胞。相邻细胞膜间存在约15~30nm的间隙，间隙中充满丝状结构连接相邻的细胞膜。丝状结构主要由钙黏着蛋白（cadherin）组成，它是一次性跨膜糖蛋白，是一类Ca2+依赖性细胞黏附分子。钙黏着蛋白胞外结构形成胞间横桥相连，胞内区域通过锚定蛋白与微丝相连；从而使细胞间的连接与胞内的微丝束网络连接在一起，细胞间牵拉的张力通过微丝束网络得以缓解。黏着带主要参与构成细胞骨架，维持细胞形态和组织器官完整性；在发育中影响形态发育，如神经管的形成；加强细胞间的黏着，传递细胞应力，协调细胞活动；提供细胞外到细胞质的潜在的信号传导通路。

2）黏着斑：

是通过整合素与肌动蛋白的相互作用，将细胞与细胞外基质进行连接的结构。参与黏着斑连接的穿膜黏着蛋白是整合素（integrin）（α5β1），其胞外区与细胞外基质（主要是纤连蛋白与胶原）成分相连，胞内部分通过锚定蛋白与微丝相连，从而介导细胞与细胞外基质的黏着。黏着斑与黏着带不同在于，黏着斑是细胞与细胞外基质进行连接，而黏着带是细胞间的连接；黏着斑连接的是整合素，而黏着带连接的是钙黏着蛋白。黏着斑可以参与肌细胞与肌腱的连接；对于细胞的铺展和迁移具有重要意义，参与细胞信号转导等功能。

（2）桥粒连接

1）桥粒：

是上皮细胞间最常见的一种连接方式，常位于上皮细胞黏着带的下方，呈斑点或纽扣状，是相邻细胞间的一种稳固的连接结构，结构中含有桥粒斑（desmosomal plaque）。电镜下，桥粒连接处相邻细胞膜之间的间隙约20~30nm，质膜的胞质侧则各有一致密的胞质斑（cytoplasmic plaque），称为桥粒斑。桥粒斑上汇集很多中间纤维，呈袢状相互交错伸向细胞质。两个细胞的跨膜细丝在细胞间隙重叠结合，胞内部分与桥粒斑相连。桥粒斑主要有细胞内锚定蛋白构成，包括桥粒斑珠蛋白（plakoglobin）和桥粒斑蛋白（desmoplakin）。在不同类型细胞中附着的中间纤维也不同，如上皮细胞中主要是角蛋白丝（keratin filament），心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filament）。桥粒质膜处的穿膜黏着蛋白为桥粒黏蛋白（desmoglein）和桥粒胶蛋白（desmocollin），均属于钙黏着蛋白家族。相邻细胞中的中间纤维通过桥粒斑和穿膜黏着蛋白构成了贯穿整个组织的整体网架，增强了细胞抵抗外界压力与张力的机械强度。

2）半桥粒：

半桥粒是上皮细胞基底面与基膜之间的连接结构，因其结构仅为桥粒的一半而得名。半桥粒在质膜内表面存在桥粒斑，其上附着有朝向胞质的中间纤维。半桥粒的桥粒斑是由一种称为网蛋白（plectin）的细胞内锚定蛋白组成，可与细胞内的中间纤维相连。半桥粒部位的穿膜黏着蛋白是整合素（α6β4）和穿膜蛋白大疱性类天疱疮180（bullous pemphigoid，BP180）。半桥粒主要功能是把上皮细胞与其下方的基膜连接在一起，加强上皮细胞与结缔组织的连接。

3.通信连接

保持细胞间的信号传递及功能协作的连接通道，称为通信连接。在动物组织细胞间通信主要由间隙连接（gap junction）介导。存在于神经元之间或神经元与效应细胞之间的化学突触（chemical synapse）也属于通信连接。

（1）间隙连接：

是相邻细胞间的连接子（connexon）相对接形成微小的通道，使细胞相连接起来的方式。除骨骼肌细胞及血细胞外，几乎所有的动物组织细胞都利用间隙连接来进行通信联系。间隙连接的基本结构单位是连接子，是由6个相同或相似的穿膜连接蛋白，即连接子蛋白（connexin，Cx）环绕而成，中央形成1.5~2nm的亲水性通道。相邻细胞膜之间有2~3nm的缝隙，由两个连接子相对接而连在一起，通过中央通道使相邻细胞质连通。间隙连接通过相邻细胞膜内连接子颗粒的相互融合，加强了相邻细胞的机械连接；同时，间隙连接更重要的功能是介导细胞间通信，将细胞的信息通过化学递质或电信号传递给另一个细胞，协调相邻细胞间的功能活动。间隙连接的通信方式有两种，即代谢偶联（metabolic coupling）和电偶联（electrical coupling）。

代谢偶联是指小分子质量（小于1kD）代谢物和信号分子，在相邻细胞间通过间隙连接的传递。电偶联也称离子偶联（ionic coupling），其连接子是一种离子通道，带电的离子能通过间隙连接到达相邻细胞，使电信号从一个细胞传递到另一个细胞。

（2）化学突触：

是指两个神经元之间或神经元与效应细胞之间相互接触并传递信号的部位。突触可分为电突触（electrical synapse）和化学突触（chemical synapse）两种基本类型。电突触是指细胞间形成间隙连接，电冲动可直接通过间隙连接从突触前向突触后传导，速度快而准确。化学突触是神经系统中最常见的以化学物质为传递信号的细胞连接。化学突触的突触前和突触后细胞膜之间存在20nm宽的间隙，电信号不能通过，在信号传递时，要经过将电信号转变为化学信号，再将化学信号转变为电信号的过程。

（二）细胞连接与疾病

1.细胞连接与皮肤疾病

一些皮肤病与桥粒结构的破坏有关。天疱疮（pemphigus），就是由于患者体内产生了抗天疱疮抗体，破坏了桥粒结构，导致上皮细胞桥粒连接丧失，组织液通过细胞间隙进入表皮，引起严重的皮肤水疱病，如不及时治疗，严重者可危及生命。大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid），是由于患者体内产生的抗体破坏了半桥粒结构，导致表皮基底层细胞脱离基膜，组织液渗入表皮下空间，引起严重的表皮下水泡。层粘连蛋白和整合素α6或β4基因的突变均可引起大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB），其症状与大疱性类天疱疮相似。

2.细胞连接与肿瘤

肿瘤转移与多种细胞连接相关，研究发现间隙连接类似“肿瘤抑制因子”。肿瘤中可见到细胞连接数目减少，结构混乱，间隙连接中断；紧密连接丧失或解体，改变细胞侧壁的通透性；膜下微丝数减少，排列无规则，黏着连接松散，使细胞和结缔组织脱离，易于脱落和转移，细胞自主性增强，失去群体细胞约束和控制。研究发现，恶性肿瘤中，肿瘤细胞表面的黏着带的主要成分钙黏着蛋白减少或消失，导致细胞连接松散，肿瘤细胞容易脱落，导致肿瘤细胞侵袭与转移。