第四节　胰岛素抵抗与高血压

胰岛素抵抗值必须以高于正常的血胰岛素水平来维持正常的糖耐量，机体对胰岛素反应性降低甚至丧失而产生一系列病理生理变化，表现为外周组织对葡萄糖摄取减少和抑制肝脏葡萄糖输出减少。近年来，肥胖、高脂血症患者增多，使得胰岛素抵抗的患者逐渐增多，加快了高血压的发生。其发病机制由复杂的遗传背景和不良环境因素共同作用产生，其中胰岛素信号转导障碍是导致胰岛素抵抗形成的重要环节。胰岛素合成、胰岛素与胰岛素受体结合到最终生理功能实现的一系列过程发生异常均可导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可通过以下原因导致高血压的产生。

1.SNS

胰岛素可刺激下丘脑腹侧正中SNS活性，主要作用在肾脏，促进肾上腺分泌肾上腺素和NE，使心排血量和外周血管阻力增加，直接或间接促进血管平滑肌增厚，以致管腔狭窄，导致血压升高。

2.血管平滑肌细胞增殖

胰岛素可通过多种生长因子促进血管平滑肌细胞增殖、迁移，长期作用可刺激动脉内膜增厚，管壁僵硬度增加，阻力增大，从而使血压增高。

3.RAAS

ACEI对血的良好作用提示胰岛素与RAAS的重要关系。研究显示，阻断RAAS可减少2型糖尿病发生。ATⅡ作为RAAS的有效成分，具有诱导心肌纤维化的作用，进一步导致心脏病变，血压难以控制。

4.水钠潴留

高胰岛素血症引起肾小管对钠和水的重吸收增加导致容量负荷和心输出量增加。且高胰岛素可增加肾脏钠的重吸收和细胞内Na⁺、Ca²⁺浓度，使NE和ATⅡ对血管活性增加，产生强大的缩血管效应。

5.影响扩血管物质的合成与作用

胰岛素抵抗主要通过影响内皮素（endothelin，ET）和前列腺素（prostaglandin，PG）来影响扩血管物质发挥作用。胰岛素能刺激主动脉内皮细胞合成和分泌ET，且与胰岛素浓度呈正相关。胰岛素可增强人体内一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，eNOS）的表达，迅速增加NO诱导内皮性血管扩张。胰岛素抵抗状态下，eNOS活性降低，NO介导的血管扩张受损。在高胰岛素血症状态下，胰岛素与内皮细胞膜下的受体结合，激活酪氨酸激酶（protein kinase C，PKC），使ET合成分泌增加，引起外周阻力增加，促进肾小管对钠水重吸收，还可促进平滑肌及心肌增殖，引起心血管重塑。高胰岛素血症通过激活PKC抑制PI-3K激酶，抑制eNOS表达，影响NO分泌，导致血管舒张作用受损。研究指出，高胰岛素血症状态下红细胞膜流动性受限，使血流阻力增加，引起高血压。反过来，高血压又可加重内皮损伤和高血压发展，形成恶性循环。PGI₂和PGE₂都是扩血管物质，胰岛素抵抗抑制PGI₂和PGE₂的生成。

6.对细胞膜钠钾泵和钙泵活性的影响

胰岛素可直接作用钠钾泵，使其活性增强，也可通过增加细胞膜钙调蛋白和/或钙调蛋白磷酸化而影响钙泵。高胰岛素血症时，Na⁺-K⁺-ATP酶和Ca²⁺-ATP酶活性降低，细胞内Na⁺与Ca²⁺增高，同时直接作用于血管平滑肌细胞，使细胞内Ca²⁺聚集，抑制血管舒张及葡萄糖摄取。当胰岛素抵抗存在时，上述两泵活性下降，血管平滑肌细胞内钠和/或钙含量增加，使血管壁紧张性及对血管收缩物质反应性都增加，导致血压升高。

（王先梅　徐梦云　赵连友）