第二节　国内研究现状

（一）含生物碱有毒中药研究

1.含乌头生物碱类中药品种

此类中药很多，如含乌头碱的川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等，含雷公藤碱的雷公藤和昆明山海棠，含士的宁的马钱子，含莨菪碱的曼陀罗、洋金花，含苦楝碱的苦楝子，含麻黄碱的麻黄，含秋水仙碱的光慈菇和山慈菇等。

2.生物碱类毒性成分的毒性作用

川乌、草乌、附子、关白附等，所含的乌头碱可使中枢神经和周围神经先兴奋后抑制，直至麻痹，最终导致心律失常。雷公藤、昆明山海棠等所含的雷公藤碱，可引起视丘、中脑、延髓、脊髓的病理改变，使肝脏、肾脏、心脏出血与坏死。马钱子含的士的宁对中枢神经有极强的兴奋作用，中毒量则会抑制呼吸中枢。洋金花所含莨菪碱、东莨菪碱的毒性主要累及神经系统，对周围神经的作用为阻断M胆碱能系统，有对抗乙酰胆碱所致的毒蕈碱样作用，有抑制或麻痹迷走神经等副交感神经作用。麻黄所含的麻黄碱对大脑皮质及皮质下各中枢有兴奋作用，大剂量时可以引起心脏的抑制。光慈菇和山慈菇等所含的秋水仙碱能在体内氧化成二秋水仙碱，可对消化道、泌尿系统产生严重的刺激症状，抑制神经系统，使中枢麻痹，使触觉不敏感，增加中枢抑制药的敏感性，降低体温，抑制呼吸中枢，引起呼吸活动障碍，增强拟交感神经药物的缩血管反应和对血管中枢的兴奋作用，引起高血压。以下重点介绍乌头属植物，其具有很高的药用价值。

（1）乌头属（Aconitum）植物：

乌头属于毛茛科（Ranunculaceae），全世界约有350种，广泛分布于北半球温带地区。中国有200多种，主要分布于西南地区^{［114-115］}，其中从84种国产乌头属植物中已分离出421种双酯型生物碱^［116］。中药材川乌、草乌、甘青乌头、附子、关白附、雪上一枝蒿的原植物等都为该属植物，其中川乌、草乌、附子均为临床常用药物。乌头类中药多功强效捷，尤其是在危重病症的抢救和慢性顽病痼疾、疑难病症治疗中显示出独特疗效，从古至今一直为临床广泛应用。但是，由于其含有毒性强烈的二萜类双酯型生物碱，此类中药往往毒性大，未经炮制或炮制不当服用均可出现中毒，重者甚至会导致死亡^［117］。因此，乌头类中药是目前临床应用广泛，且具有代表性的一类有毒中药。乌头生品中主要的毒性成分和有效成分均为二萜类生物碱。

（2）乌头碱化学成分：

双酯型生物碱是一类结构复杂而又颇具分类学价值的特征性化合物，目前报道的天然产物双酯型生物碱已逾900个，根据其骨架碳原子数目及其结构类型上的差异，可以分为4大类：C₂₀-二萜生物碱、C₁₉-二萜生物碱、C₁₈-二萜生物碱和双二萜生物碱。其中C₁₉-二萜生物碱中的乌头碱型生物碱是目前研究最多的一类生物碱，也是最具毒性的植物成分之一^［118］。按照取代基的不同，乌头碱型生物碱又可分为双酯型二萜生物碱、单酯型二萜生物碱和醇胺型二萜生物碱^［119］，三者的毒性大小顺序：双酯型 ＞ 单酯型 ＞ 醇胺型。药材中较重要、含量较高且研究报道最多的3种C₁₉-二萜生物碱为乌头碱（aconitine）、新乌头碱（mesaconitine）、次乌头碱（hypaconitine），其都属于双酯型二萜生物碱。3种双酯型二萜生物碱均有剧毒，是乌头类中药的主要毒效成分，其中乌头碱毒性最强。小鼠灌胃给药，三者 LD₅₀分别为 1.0～1.8mg/kg、1.9mg/kg、5.8mg/kg^［120］。双酯型二萜生物碱性质不稳定，遇水、加热易被水解或分解，其C-8位上的乙酰基水解或分解，失去一分子乙酸，得到相应的苯甲酰单酯型生物原碱，即苯甲酰乌头原碱（benzoylaconine）、苯甲酰新乌头原碱（benzoylmesaconine）、苯甲酰次乌头原碱（benzoylhypaconine），其毒性为双酯型二萜生物碱的1/500～1/200。再进一步水解，使C-14位上的苯甲酰基水解或分解，失去一分子苯甲酸，得到亲水性氨基醇类乌头原碱，即乌头原碱（aconine）、新乌头原碱（mesaconine）、次乌头原碱（hypaconine），其毒性仅为双酯型二萜生物碱的1/1 000～1/2 000。因此，乌头类中药在炮制过程中加水、加热处理都能促进双酯型二萜生物碱水解，使其结构发生变化，起到减毒的效果。

（3）急性毒性实验研究：

乌头类中药生品毒性较大，误服或过量服用极易导致中毒。所含有主要成分乌头碱、次乌头碱与新乌头碱毒性极大，但同时也是其有效成分。根据乌头碱、新乌头碱和次乌头碱不同给药途径的小鼠LD₅₀测定结果，三者急性毒性大小为乌头碱≈新乌头碱 ＞ 次乌头碱。乌头经炮制加工或煎煮过程，水解后形成的苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱急性毒性大大降低。部分二萜类生物碱对小鼠的急性毒性实验结果^{［117，121-122］}见表 2-3。

乌头类药材以雪上一枝蒿毒性最剧烈，是川乌、草乌毒性的几十倍。草乌的毒性大于川乌，附子为川乌的子根加工品，其毒性小于川乌。草乌、川乌和附子LD₅₀^［123］分别为292mg/kg、3 300mg/kg、11 301mg/kg。乌头类药材经炮制后急性毒性显著降低，可供内服。刘帅等^［124］进行了草乌及其炮制品的急性毒性实验研究，结果表明，生草乌LD₅₀为701mg/kg，按《中国药典》方法炮制后毒性减小，无法测出LD₅₀，其粉末和水煎液最大给药量分别为20g/kg、64g/kg。各组小鼠灌胃后5分钟均开始出现不同程度的出汗、腹泻、口吐白沫、运动不协调、呼吸急促或呼吸困难、痉挛、僵直、大小便失禁、抽搐等中毒症状，直至死亡。解剖死亡小鼠可见肺部有不同程度水肿、胃胀、部分肠管充盈、心肌肥大、肝脏发黑。附子药用有3种规格，分别为盐附子、黑顺片和白附片。柴玉爽等^［125］从毒效角度出发，比较了附子3种饮片毒性大小，结果表明，白附片和黑顺片毒性较小，其最大灌胃剂量均为21g/kg，盐附子毒性较大，LD₅₀为11g/kg；临床安全指数由大到小依次为黑顺片 ＞ 白附片 ＞ 盐附子。

（4）配伍减毒研究：

张少华等^［126］以川乌与防己配伍（乌防）前后的水煎液分别灌胃小鼠，其中乌防1：1组和乌防1：2组LD₅₀明显大于川乌单煎组，表明防己与川乌配伍能降低川乌的毒性。川乌与白芍配伍后，不同比例水煎液LD₅₀均大于川乌单煎液，表明川乌与白芍配伍能降低川乌的毒性^［127］。通过比较附子和附子配伍不同比例甘草的LD₅₀和半数中毒量（TD₅₀），结果表明，当附子甘草配伍比例为 1：1 和 1：3 时，附子 LD₅₀和 TD₅₀增大^［128］。附子配伍不同比例防风、黄芪后，附子的LD₅₀和TD₅₀也得到不同程度的提高，且减毒作用与药物的配伍比例有关^［129］。以上结果说明相杀、相畏配伍是我国古代先贤在应用有毒中药过程中实践的总结，具有一定的科学性。

（二）含马兜铃酸中药研究

毛茛科铁线莲属，防己科千金藤属、蝙蝠葛属，菊科川木通属含马兜铃酸中药早在20世纪80年代，就有马兜铃酸毒性的报道^［130］。近年来，随着大量的临床报道和实验研究的不断深入，马兜铃酸的肾毒性、致癌性和其他毒性作用陆续被发现，美国食品药品管理局也在2000年5月相继发布了两个有关含有马兜铃酸植物药物和食品的通告，并附有相关药物的目录，其毒性作用引起国内外学者的广泛关注。

1.化学结构

马兜铃酸是3，4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸类化合物^［131］，该类化合物结构十分相近，其碳骨架相同，仅在羟基、甲氧基和硝基位置与数量上有不同，马兜铃酸及其各种衍生物的生理活性和毒性作用与这些结构上的变化有着密切的关系。如AA-Ⅰ、AA-Ⅰa和AA-Ⅱ在结构上仅第8位碳上取代基不同，郭永超等^［132］考察了这三种化合物对肾小管上皮细胞的毒性，结果表明，在细胞形态学改变上，AA-Ⅰa、AA-Ⅰ和AA-Ⅱ对体外肾小管上皮细胞的贴壁生长的影响依次减弱，流式细胞术结果表明4μg/ml AA-Ⅰ、AA-Ⅱ均可引起细胞凋亡，而AA-Ⅰa却检测不到凋亡。有文献报道马兜铃酸的毒性与硝基、甲氧基和羟基有关，如出现硝基被还原、去甲基化和羟基的增加等变化均会降低马兜铃酸的毒性。因此，通过对马兜铃酸结构的分析，可以更好地了解其毒性的作用机制和体内代谢过程^［133］。

2.急性毒性研究

临床上多因患者单次或在较短的时间内服用大量含马兜铃酸的药物而出现急性肾毒性，最终导致急性肾衰竭^［134］。研究表明，雌、雄大鼠灌胃马兜铃酸的LD₅₀分别为184mg/kg和203mg/kg；静脉注射的LD₅₀分别为74mg/kg和83mg/kg。雌、雄小鼠灌胃AA的LD₅₀分别为106mg/kg和56mg/kg；静脉注射的LD₅₀分别为70mg/kg和38mg/kg^［135］。马兜铃酸的急性毒性除急性肾衰竭的症状外，往往同时伴有大剂量药物对消化道或造血系统的一些中毒症状，如恶心、呕吐、肝功能损害甚至贫血和血小板减少等。刘金渊等^［136］报告了1例因大量服用关木通水煎剂而至急性肾衰竭死亡的病例。李峰等^［137］统计了30年国内部分文献报道的13例木通中毒致急性肾衰竭的资料，发现口服木通煎剂120～200g，1小时后即可出现头昏、厌食、呕吐、腰痛、全身乏困等急性肾衰竭的症状，病情发展快且恢复缓慢。

3.马兜铃酸肾病

临床上根据损伤表现以及肾脏病理改变的不同，可将马兜铃酸肾病分为三种类型：急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病以及肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病^{［138-140］}。

（1）急性马兜铃酸肾病：

多由在较短的时间内，大量服用含有马兜铃酸的药物所致，临床表现主要为少尿或非少尿性急性肾衰竭，同时伴有其他症状，如消化道、血液系统中毒症状，肝功能损害及神经系统异常等。病理表现为急性肾小管坏死、部分肾小管仅残留裸露基底膜、肾间质水肿、小动脉内皮细胞肿胀。

（2）慢性马兜铃酸肾病：

多由持续或间断小剂量服用含马兜铃酸药物所致，有肾性糖尿及轻度蛋白尿、低比重尿及低渗透压尿，肾功能呈进行性损害，并常伴贫血、高血压等症状。主要病理表现为寡细胞性慢性肾间质纤维化，可见肾间质呈多灶型或大片状纤维化，肾小管萎缩或消失，肾小球基底膜呈缺血性皱缩。

（3）肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病：

通常在间断小量服用含马兜铃酸药物后数月出现症状，主要表现为肾小管性酸中毒和/或范科尼综合征，同时伴浓缩功能障碍，而血清肌酐及尿素氮基本正常，病理改变主要为肾小管变性及萎缩，部分崩解脱落。电镜下可见肾小管刷状缘部分脱落，上皮细胞线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾小球基本正常。

4.含马兜铃酸的广防己肾脏损害实验研究

采用常规的急性毒性实验方法和用不同剂量的广防己醇提物（Aristolochia fangchi Y C Wu ex L D Chou et M Hwang Extract，RAFE，经测定含AA-Ⅰ89%）以及AA给大鼠间断灌胃26周。于给药第4、8、13、17、22和26周留取外周血、尿和肾组织标本，检测相关肾功能和组织学变化。结果如下：

（1）RAFE的LD₅₀测定：

采用Bliss法进行急性毒性测定，并计算出AA-Ⅰ和RAFE的LD₅₀以及LD₅₀的95%可信限。RAFE雌性小鼠LD₅₀为37g/kg，折合AA-Ⅰ为52mg/kg，LD₅₀ 95% 可 信 限 为 32～43g/kg；RAFE 雄 性 小 鼠 LD₅₀为 19g/kg，折 合 AA-Ⅰ 为 28g/kg；LD₅₀ 95%可信限为17～23g/kg。以上结果不难看出RAFE对小鼠LD₅₀存在明显的性别差异，性别间LD₅₀测定值相差1倍，提示雄性小鼠较雌性敏感，但死亡时间延长，一般在给药第3天以后开始死亡，其原因值得进一步探讨^［141］。

（2）RAFE的慢性毒性实验：

取SD大鼠，按禁食体重随机分为对照组（给蒸馏水）、RAFE小剂量组（25.0mg/kg，临床等效剂量）、中剂量组（120mg/kg，相当于文献用 AA 5mg/kg，腹腔注射致大鼠慢性肾小管 -间质损伤量）、大剂量组（200mg/kg）和总酸组（AA 10mg/kg），共五组，间断灌胃给药22周，结果详见表2-4^［142］。

RAFE给药期间对大鼠血、尿中生化指标的影响。

1）实验中各组大鼠的血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）：

小、中剂量组及 AA 组于给药第4、8周未见明显增加，RAFE大剂量组和AA组在给药第13周血、尿BUN可见明显增加，分别与对照组比较，均有显著性差异。于给药第13、22周，小、中、大剂量组及AA组血中BUN水平显著增加，分别与对照组比较，均有显著性差异。

2）RAFE血中SCr/BW（体重）比值：

于给药期间各剂量组未见明显增加。

3）尿中 N-乙酰 -β-D-葡糖苷酶（N-acetyl-β-d-glucosidase，NAG）含量：

大、中、小剂量组及AA组于给药第13周尿中NAG显著增加，分别与对照组比较，均有显著性差异。结果见表2-5和表2-6。RAFE大剂量组和AA给药第22周和恢复期4周24小时尿蛋白增加，分别与对照组比较，均有显著性差异。

RAFE小、中、大剂量灌胃给药13周以上可致大鼠慢性肾小管-间质纤维化，其肾功能和肾组织形态表现与AA所致肾损相似^{［139，140-143］}。根据SD大鼠实验观察的结果，给大鼠灌胃RAFE 8周可见部分大鼠肾功能损害，22周可发现肾皮、髓质以及肾间质纤维化和慢性肾衰竭，动物体重下降。与郑法雷教授等腹腔注射AA（每日5mg/kg）16周后所形成的寡细胞浸润的局灶性间质纤维化的肾脏病理变化类似，与临床观察结果也相似。本实验结果表明首次用含AA中药提取物建立了与临床AAN病理相近的动物模型。

（三）中药“十八反”理论相关研究

1.中药十八反配伍禁忌的历史沿革

中药十八反属于七情配伍之一，“七情”的提出最早见于《神农本草经》。五代时韩宝昇在《蜀本草》中对《神农本草经》的配伍关系做了统计，指出：“相反者十八种”，为十八反说的最初版本。金元时期，张从正将相反药概括为“十八反歌”，“本草明言十八反，半蒌贝蔹芨攻乌，藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦”该歌诀广为流传至今。十八反一方面是历代医家用药配伍的禁忌，从古本草到近代的药典、各大院校的教材等均注明不能同用；另一方面医家在临床实践中，却发现部分相反中药使用后并无明显毒副作用，甚至有相辅相成作用。因此，中药十八反作为配伍禁忌的合理性一直成为争议的焦点，中药十八反配伍禁忌的实质日益受到广泛的关注。明清本草和医案中都可以找到“十八反”的相关记载和论述。同时明清医家对中药的毒性认识也更为深刻，在明清的著作中，可以看到大量的解毒方法。需要说明的是，在“十八反”理论中，乌头类药物如川乌、草乌、附子、天雄、大戟、甘遂、芫花、藜芦均有大毒，明清医家对这些药物的使用都很慎重。如在叶天士《临证指南医案》中，川乌使用不超过10次，但少数也有川乌、草乌配伍半夏的医案。此外，明清时期，附子也被少数医家加入了“十八反”的行列，其原因可能与它的毒性有关。附子作为常用药，在明清时期争议较大，主要是由于它的毒性作用，普通患者畏惧服用，这种情况在清代的很多医案中都可以看到，如郑素圃的《素圃医案》^［144］，吴楚的《吴氏医验录全集》。但大多数医家仍然认为，附子经过炮制处理，毒性已大为减弱。针对“十八反”的应用，在明清时期基本上有“两相交仇”“王道霸道”“相反相激”理论。由于“两相交仇”理论在明清以前就已形成，本文就不做专门论述^［145］。

2.“十八反”反药的中成药及文献

2015年版《中国药典》一部中含“不宜同用”反药药对成方制剂的收载情况，以及新增品种、剂型等特点，可为临床安全用药提供参考。2015年版《中国药典》一部中与十八反、十九畏相关的药材和饮片；搜集含十八反、十九畏药对的成方制剂，并与2010年版《中国药典》品种、剂型等进行对比，2015年版《中国药典》一部收录药材饮片中与十八反相关的有39个品种，与十九畏相关的有18个品种。收录成方制剂1 502个品种，比2010年版《中国药典》增加440个品种；含反药配伍的成方制剂16个品种，比2010年版《中国药典》增加5个品种，其中含十八反药对的为8个品种，含十九畏药对的为9个品种；同时含有十八反与十九畏药对的为1个品种。以药对丁香-郁金、川乌/草乌-白及/白蔹（外用）、肉桂-赤石脂使用次数为多^［146］。

3.“十八反”中成药理化测定

针对“十八反”药物组成，对其所含成分开展各种理化测定并采用许多新的分析手段进行十八反物质基础研究，如孟宪生等^［147］采用高效液相/四极杆 -飞行时间质谱（ultra performance liquid chromatography/Q-time of flight，UPLC/Q-TOF-MS，Q-TOF-MS BPI）流程检测细辛、藜芦配伍使用前后所含化学成分的变化，利用分别绘制细辛单煎液、藜芦单煎液和细辛与藜芦配伍混煎液的BPI离子流指纹图谱，对图谱中分子离子峰进行分析，通过loadings确定差异分子离子，比较相同分子、离子峰单煎、配伍混煎前后量的变化。分别确定配伍混煎后细辛中化合物从54.8%升至344.3%；藜芦中化合物从80.6%升至132.6%。细辛和藜芦合煎后细辛中化合物变化较大，而合煎后藜芦中化合物变化相对较小，认为从药理作用的物质基础来看，细辛反藜芦是具有一定道理的，但其详细原因仍需进一步研究。另外，针对“十八反”研究对15个含“十八反”药对的中成药采用气相色谱法（gas chromatography，GC）测定重介质、高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）定量分析标志性有效成分、显微鉴别法及薄层色谱法（thin-layer chromatography，TLC）定性分析药物组成、紫外分光光度法（ultraviolet spectrophotometry，UV）测定多糖及生物碱等物质含量、原子吸收法（atomic absorption spectrophotometry，AAS）或原子吸收法同原子荧光分析法（atomic fluorescence spectrometry，AFS）进行微量元素测定、薄膜过滤法进行微生物限度检验的理化实验研究^{［148-174］}，详情见表2-7。开展理化测定研究的目的在于对药物组成进行分析鉴定，用有效成分或标志物来鉴别真伪、甄别质量，以定量重金属和微生物数量来进行安全界定，并对分析鉴定方法进行探讨，最终达到完善质量标准、控制药物质量的目的。目前含“十八反”药对的中成药还有大部分未能进行理化测定，还有很大空间可以开展此项工作。已开展的鉴定中，忽略了对有毒成分的监测。

4.作用机制和动物实验

陈丹曼等^［175］研究发现蛇胆追风丸能降低肝气郁结、寒凝型血瘀证模型大鼠的全血黏度、全血还原黏度、红细胞聚集指数及刚性指数，通过影响红细胞聚集对血液流变学指标有显著改善作用。李鹏^［176］通过研究发现宫瘤宁胶囊能够显著改善大鼠血液流变学，且能抗二甲苯致小鼠耳肿胀，抑制小鼠棉球肉芽肿，增加小鼠免疫器官重量，具有明显的活血、抗炎及增强免疫的作用。动物药理实验研究的文献数量较少，反映出对此类药物的基础性研究重视度不足，即便本类中成药多为经验用药组方，已在临床使用较长时间，其机制和安全性仍不确定，临床用药必然存在剂量、用药方法及使用注意缺乏科学依据的问题，特别是处方中有“十八反”反药组合的口服中成药，更应加强对不良反应、毒理学的研究。

5.临床疗效评价研究

对含“十八反”的中成药的临床疗效评价研究开展得相对较多，涉及13个中成药，有单用疗效评价和联用疗效评价。单用如对阳和解凝膏及消核片治疗乳腺增生的临床观察^{［177-178］}，对宫瘤宁胶囊治疗子宫肌瘤的疗效和机制研究^［179］，对内消瘰疬片治疗甲状腺囊肿的临床观察^［180］，对正骨膏治疗新鲜骨折的疗效分析^［181］。联用包括：①与西药联用，如对参茸固本还少丸联合他莫昔芬治疗特发性少精及弱精症的疗效观察^［182］；②与其他中成药联用，如对通络骨质宁膏联合虎力散胶囊治疗膝关节骨性关节炎的疗效观察^［183］；③与激素联用，如对宫瘤宁配伍米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效观察^［184］；④与化疗治疗联用，如对内消瘰疬片联合化疗治疗颈淋巴结核的疗效观察^［185］；⑤与针灸治疗联用，如对阳和解凝膏联合针灸治疗坐骨神经痛及肩周炎的疗效观察^［186］；⑥与中药注射剂联用，如对灯盏细辛注射液联合金黄散加铁箍散治疗血栓性浅静脉炎的疗效分析^［187］。疗效观察不仅包含中成药用于一般治疗的病症，也有应用范围和方法的拓展，如特制狗皮膏穴位贴敷促进支气管肺炎啰音吸收^［188］，内消瘰疬丸联合其他药治疗乳腺癌^［189］，伤湿解痛膏用于治疗婴儿腹泻等^［190］。因文献数量较多，方法近似，仅例举说明，不一一赘述。以上研究多聚焦于验证药物的疗效，并与采用其他方法治疗、安慰性治疗等对照组进行比对，研究对象均显示效果良好，但阐明作用机制的临床试验研究开展得较少，还应深入进行治疗前后病理、生化、细胞乃至分子生物学指标的检测对比，明确药物作用原理。且在临床研究中，大多样本量偏小，试验规范性不够，随机双盲试验不多见，可能和药物的应用范围覆盖不广有一定关系。在临床观察中，因中医辨证的个体化、动态化，很难进行标准统一的证型选择，甄选患者、观察疗效时，还应更多地以证型作为依据，病证结合进行研究。

6.不良反应报道

在含“十八反”的中成药当中，消核片肝损伤临床病例报道和相关研究较多见，经统计肝损害主要表现为消化道症状，皮肤、巩膜黄染以及肝功能异常，多为可逆性肝损害，但也有肝衰竭死亡案例^［191］，张力等^［192］分析原因之一可能与方中甘草和海藻属于“十八反”配伍禁忌有关，但未见深入研究的报道。此外，对少林风湿跌打膏贴敷后出现不良反应有1例报道，疑似与方中含生川乌、生草乌，经皮肤吸收毒性成分乌头碱有关^［193］。组方中具有争议性“十八反”反药组合的内服中成药，在不良反应方面的报道数量却不多，这对“十八反”配伍禁忌的本质研究具有提示性作用，应考虑在复方中“十八反”并非绝对禁忌，还应深入研究反药配合的不良反应是否受到了其他药物的制约，遗憾的是，笔者未见有关本类中成药中反药配伍禁忌的研究，应作为下一步研究的重点。

7.十八反、十九畏配伍禁忌两种不同观点

金锐等人^［194］提出应当按中成药处方点评的标准与尺度探索十八反、十九畏配伍与禁忌。分别列举了“中成药处方点评是否应坚持十八反、十九畏配伍禁忌理论”的正面支持和反面质疑观点。其中，正方论据主要从收载以上配伍禁忌《中国药典》的权威性、相反配伍在七情中的重要地位、配伍增毒机制的现代科学阐释，以及中成药不良反应的高发现状四个方面展开。而反方论据主要包括传统配伍禁忌理论的数字迷信和哲学演绎特征、相反配伍被曲解的“非毒”原义、临床选药用药向来的“非绝对禁区”主张，以及现代中成药基源、剂量、炮制、制剂等特殊性内容四部分。综上，建议开展对于十八反、十九畏争议的去粗取精，重视含毒性饮片中成药的安全用药，结合分类管理，尝试给出十八反、十九畏配伍禁忌点评的标准与尺度。

（1）正面支持观点：

《中国药典》明确提示上述配伍禁忌作为我国药品领域的法典和保证药品质量和临床疗效的最高规定，《中国药典》一部中明确规定了十八反、十九畏的相关配伍禁忌内容：例如在川乌、制川乌、草乌和制草乌的【注意】项下标示“不宜与半夏、瓜蒌、瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、川贝母、浙贝母、平贝母、伊贝母、湖北贝母、白蔹、白及同用”；在甘草和炙甘草的【注意】项下标示“不宜与海藻、京大戟、红大戟、甘遂、芫花同用”；在人参的【注意】项下标示“不宜与藜芦、五灵脂同用”；在细辛的【注意】项下标示“不宜与藜芦同用”；在硫黄的【注意】项下标示“不宜与芒硝、玄明粉同用”；在巴豆和巴豆霜的【注意】项下标示“不宜与牵牛子合用”等^［195］。内容中的措辞为“不宜”而不是“不能”，在现阶段未明确哪些情况能、哪些情况不能的条件下，还是应避免使用。同时，处方或医嘱点评的药师很多时候不能直接了解患者信息，也难以全面掌握患者病情，从谨慎用药的角度看，应避免传统配伍禁忌的药物联合使用。另外，从权威地位和法律地位来看，《中国药典》作为我国药品领域科学性、先进性、规范性和权威性的代表，理应给出最符合科学事实和现实情况的建议。既然《中国药典》标明“不宜”联用，说明在联用和不联用的对比权衡上，还是以不联用为基本主张，以不宜联用为可获取最大安全用药效益的基本建议，理应得到临床医师和药师的遵循。同时，从法律法规的角度看，如果发生医疗纠纷，《中国药典》是首要的法律证据和参照资料^［196］。所以，《中国药典》明确标注和提示的内容是要严肃考虑的。正因为如此，即使在中成药的配伍联用中，如果存在反药同用的行为，也应该将其视为配伍禁忌，属于不合理用药。

（2）反面质疑观点：

传统配伍禁忌理论因循守旧，且混有数字迷信和哲学演绎的成分，尽管十八反、十九畏已经成为中药配伍使用的指导原则并纳入历版教材，但追根溯源，上述配伍禁忌理论的形成发展过程中或多或少地存在数字迷信和哲学演绎的成分。其一，根据文献学的研究成果，敦煌出土的《本草经集注》（以下简称《集注》）残卷记载了198味药物的七情，其中即载有与当今几乎无异的相反药内容，只是数目不是18种而是16种^［197］，也有19种之说^［198］。而“十八反”这个词最早记载于五代后蜀韩保升《蜀本草》中转引前世本草对《神农本草经》中配伍关系统计的一段话，即“三百六十五种，有单行者七十一种，相须者十二种，相使者九十种，相畏者七十八种，相恶者六十种，相反者十八种，相杀者三十六种”^［199］。后世医家张从正据此制作了“十八反歌诀”，才使得十八反内容得以广泛流传^［200］。但随着历代医家经验的积累和药物种类的增加，符合“相反”认识的药物实际上又不止18种^［201］，据统计已有80余种，例如明清时期的《本草纲目》《本草蒙荃》《景岳全书》等专著，均列举了大量不在“十八反”歌诀之内的反药药对，例如河鲀反防风、川芎反藜芦等。但是，为符合“十八反”之数，后世本草往往会进行较为随意的删减。所以，十八反理论具有明显“遵经泥古”的机械性，表现出一些因循守旧和数字迷信的痕迹，实际上“早就没有固定的数量含义，乃是中药配伍禁忌的代词而已”。客观认识十八反、十九畏理论的“粗”和“精”，并选择性采纳综合前面的各种观点可知，十八反、十九畏是历史上最重要的配伍禁忌理论，发源早、传承久，历代均以其为处方遣药的重要参考。无论是否配伍反药，均应重视毒性饮片和含毒性饮片的中成药的合理使用。

越来越多的研究认为，十八反、十九畏配伍禁忌理论最大的问题和缺陷在于难以厘清反药配伍使用后出现的不良反应，究竟是毒性饮片自身的问题，还是配伍的原因。实际上，从学术研究和机制探索的角度看，阐明毒性作用是不是与相反药配伍后血药浓度、组织代谢、受体环境等变化有相关性是十分重要的；但从临床角度看，无论是否配伍，患者使用毒性饮片或含毒性饮片的中成药时，都需要适应证、机体状态、用法用量、煎煮方式、宜忌事项等方面的匹配与明确，病情和症状的改善程度需要密切监测，出现不良反应后的解救措施也需要提前告知，以保证安全性和有效性。

【评述】 从20世纪50年代至80年代对十八反个别组对的研究，到20世纪80年代至90年代对十八反全部组对的系统研究，十八反研究已积累了较多的科研经验，获得了许多重要信息，为今后更深层次的研究奠定了基础，而且应在总结前人实验结果的基础上，把研究引向深入。分析近70余篇的实验结果，可以得到这样的结论：十八反并不是一个整体，各组对有自己的专属药性，没有一个组对的相反药性或药理、毒理作用可作为全部十八反的代表；方剂是中医临床的主要用药方式，应加强十八反组对在方剂中作用的研究；加强十八反物质基础方面的研究，厘清物质基础与疗效和毒效的关系；设定规范的实验条件（如药材、动物、制剂、给药途径、病理与生理条件等），全面系统地研究十八反，厘清十八反配伍禁忌未被认知的条件。今后的研究应突出中医药特色，推动中药方剂配伍理论的发展，由于十八反的概念很有可能是通过对患者临床症状的观察逐渐形成的，它应与临床实践紧密结合。因此，实验研究设计、研究方法及结果分析也必须反映临床实际，才能探索出十八反产生的病理、生理背景，探索十八反产生毒效、疗效的不同病理条件。近年来，对影响毒效反应条件的研究，已渐成为探索的焦点。在此基础上，不仅可从毒性、毒理角度认识十八反的实际意义，也有可能从毒性、毒理的引伸和疗效方面来探讨其临床意义，化害为益。十八反属“七情”范畴，极具中医药特色，是可能产生剧烈生物效应的配伍，对其进行深入的药理研究，必将对中药十八反的临床应用、治疗效果的提高提供可靠的理论依据。可利用多学科及现代高科技手段研究十八反，采用多学科、多途径、多指标、多靶点等手段配合，大胆引用现代高科技方法，借鉴复方配伍的研究经验进行实验研究。如用酶抑制活性探讨配伍关系；用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定药物在体内的吸收浓度；用高效液相色谱法结合质谱定性，使血浆样品直接进入高效液相色谱中定性、定量，分析血液中药物成分或化合物的变化。运用新的计算机数据分析方法，搞清配伍前后已知成分的变化，搞清物质基础变化与毒效和疗效的关系。预计在不久的将来，中药十八反必将得到科学的阐述，其作用机制和物质基础的“黑匣子”也将被揭开，从而为中药临床合理用药提供科学依据。但也应看到，中医药的临床经验不一定都能通过动物实验证明，因为人与动物的表现存在一定的差异。

（杜贵友　赵　雍　张春颖）