第三节　有毒中药炮制研究进展

中药炮制是建立在辨证论治基础上的中药加工技术。炮制所得制品称之为饮片。饮片入药是中医用药的特点之一。前人通过炮制前后对比和临床应用的经验总结，建立的中药炮制学，更偏重于历代医家炮制用药的实验总结。有毒中药的炮制具有特殊意义和重要性，其研究只能来源于实验，从逻辑和实验设计的角度看，它的内涵与现代科学的兼容性更大，更能反映药物本身的因果规律；同时它与现代科学的碰撞更强。众所周知，评价一门学科是否成熟的首要指标是其实验手段，那么如何运用和植入现代技术，挖掘和开发中药炮制所蕴藏的实验信息，并以此为指导，来整合中药实验研究体系，进而为中医药的深入研究提供研究引擎呢？显然中药炮制的研究首当其冲。

中华人民共和国成立以来，由于制度的优势，国家集中了中药生产、教学、科研、医疗等行业的同志对老药工的炮制经验进行了整理研究，使全国各地的炮制经验已基本上得到汇集。同时对炮制的历史沿革也做了大量的文献整理研究工作，对近150种常用中药进行了实验研究，这些均为中药炮制的整理提高提供了一定的依据。对有毒中药的研究从中药炮制传统经验的研究到实验研究也做了大量工作，但今后研究的取向和具体的研究途径与内容尚有待探讨。

一、中药炮制传统经验的继承

（一）中药炮制传统经验的研究

中华人民共和国成立以来，在调查、总结老药工炮制经验方面做了大量工作，陆续整理出版了各省（区、市）的“中药饮片炮制规范”和《中药炮制经验集成》，使现代使用的炮制经验基本得到了汇总。之后又相继出版了《中药饮片炮制述要》《中药炮制学》《中药炮制与临床应用》《新编中药炮制法》等，为中药炮制的生产、教学、科研、临床提供了重要的参考。

（二）中药炮制历史文献研究

研究中药炮制只从现代炮制经验出发远远不够，还必须搞清炮制的历史沿革。因为古代炮制经验多是以师带徒、口传心授的方式继承下来的，各地遵循的方法不同，造成各地各法或一药多法的状况。只有搞清某一炮制的历史源流，某法炮制是何时创始的？炮制的原始意图是什么？历代炮制方法有哪些变化？现代遵循的是哪个时代、哪种方法等，才能运用现代科学知识和手段进行实验设计与研究。中国中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所等单位协作，对汉代至清代167部古代中医药书籍中有关炮制内容进行摘录，集辑成《历代中药炮制资料辑要》一书，为炮制的起源、原始意图和演变过程提供了部分历史资料，但尚未进行系统综合分析。王孝涛又在此基础上编辑出版了《历代中药炮制法汇典》古代和现代两册。古代部分对汉代至清代167部炮制文献进行了系统整理；现代部分以搜集中医药典籍和全国各地中药现代炮制规范的资料为基础，增添了1985年以前有关现代科研技术资料等内容，全书共收载常用中药552种，该书为教学、科研、临床及生产提供了丰富的文献资料。1988年出版的《全国中药炮制规范》，主要精选全国各省（市、自治区）现行实用的炮制品及其炮制工艺，收载常用中药554种，并具有相应的质量要求。“十二五”期间，修订出版《全国中药炮制规范》第2版，收载的饮片品种增加到800余种。近年来有关杂志发表了不少关于炮制历史沿革的研究文章，对炮制研究的设计提供了一定的参考。但有的文章论述的内容及引用的历史资料不够严谨，甚至存在错误，因此，继续搜集和整理中药炮制文献史料，对现有文献资料做进一步补充和完善是很必要的。

二、有毒中药炮制实验研究

（一）炮制原理的研究

有毒中药炮制原理的研究就是探讨中药炮制能减毒、缓性和增效的机制。它有助于了解中药炮制前后理化性质和药理作用的相关变化及联系，指导炮制方法的改进，促进饮片质量标准的合理化，确保临床用药安全有效。这方面已有的研究多集中于传统认为“生熟异治”的品种，也就是炮制前后药效作用发生较大变化的品种，如炭药等。对于有毒中药炮制减毒的研究已取得了一些进展，不少研究成果对阐明中药炮制的科学内涵和临床用药理论的确有重要的意义。

有毒中药炮制原理可归为以下几点：

1.改变有毒的化学成分

如乌头类中药材中双酯型生物碱毒性很大，现代研究表明，乌头碱的主要毒性为神经系统反应，使神经先兴奋后抑制，并直接作用于心脏，产生异常兴奋可致心律失常^［24-25］，经炮制后，双酯型生物碱被破坏，黑顺片和白附片单酯型生物碱含量略有升高，制川乌的单酯型生物碱的含量降低^［26］。

2.降低毒性成分的含量

如斑蝥中主要含有斑蝥素，其既是有毒成分又是有效成分。斑蝥素有较强的生理活性，如抗肿瘤、抑制细胞增殖的作用，其作用机制与卵巢癌细胞Smad3、TGF-β1、c-JUN的表达有密切关系^［27］；但同时斑蝥素具有一定的毒性，实验结果表明：给小鼠不同剂量斑蝥素后，其中毒反应随剂量升高而增大，且主要作用于心脏^［28］。斑蝥素在84℃开始升华，其升华点为110℃。斑蝥传统炮制多以米炒为主，米炒时的锅温适合斑蝥素的升华，又不至于温度太高使斑蝥焦化。当斑蝥与米同炒时，由于斑蝥均匀受热，使斑蝥素部分升华，不被米吸附，从而降低含量，同时米可指示炮制的程度。

3.减毒的同时增强疗效

如苦杏仁有小毒，主要在于苦杏仁苷分解所产生的氢氰酸的缘故。因较大量的氢氰酸对延髓各生命中枢先兴奋后麻痹，并抑制酶的活性，阻碍新陈代谢，引起组织窒息而中毒。苦杏仁经制后，灭活酶的活性，使苦杏仁苷在胃酸的作用下缓缓释放出氢氰酸而奏止咳平喘功效，不致中毒。苦杏仁经制后进行炒制，可促使L-苦杏仁苷向D-苦杏仁苷转化，增加D-苦杏仁苷的含量，起到增强疗效的作用^［29］。

4.药物代谢组学的变化阐明炮制减毒机制

如在生半夏、姜半夏对胚胎组织来源的人绒毛膜肿瘤细胞（BeWo细胞）的毒性研究中，代谢物中共鉴定出甘氨酸、氨基丙二酸、脯氨酸、葡萄糖、半乳糖、硬脂酸、肌醇等9种差异性代谢物，其中脯氨酸作为一种功能性氨基酸，在胎盘、胚胎和胎儿发育中发挥重要作用，生半夏、姜半夏干预后所引起的脯氨酸、甘氨酸和肌醇含量的降低说明两者干预对胎盘和胎儿代谢的不利影响，生半夏组样本中含量的进一步降低甚至与姜半夏组样本在多个时间点出现显著差异，说明生半夏所引起的不利影响较姜半夏更为严重^［30］。

但迄今为止，能彻底搞清炮制原理的中药还为数不多，这方面研究涉及的很多科学问题尚未解决。例如中药真正药用的物质基础及与此相关的实验药理学动物模型、药效指标群和毒理学指标的选用及定义均属研究的初级阶段。特别是由于生命科学本身还很不成熟，即便是化学实体药物，其在体内的作用机制很多也都不清楚。在此情况下，试想仅简单地用那些传统学科（化学、药理及毒理）的手段解析和证明炮制原理，显然成功概率不大。因此，有毒中药炮制原理的研究尚需在现代科技发展的同时，提高祖国医学和现代医学的概念和语言交流的兼容度，使其之间认识的差异得以回归。切勿根据一两篇实验报道，就轻易否定前人几千年来实践总结的炮制理论和技术，对炮制原理的科学性作出简单的评价。

（二）炮制加工工艺的研究

受历史条件的限制，目前全国各地的中药炮制方法、技术条件、质控指标、辅料规格及用量等都有待进一步统一。近年来对中药的炮制工艺研究报道较多，部分研究成果已被现代化生产推广应用。例如，2020年版《中国药典》一部规定雄黄的炮制方法为水飞法，该方法费时费水，成本较高，绝大多数企业采取了干研或水洗的方法代替水飞法，通过对雄黄的3种炮制品的四硫化四砷含量进行测定，结果表明水飞品 ＞ 水洗品 ＞ 干研品，说明水飞法炮制雄黄可以除杂，具有一定的科学依据^［31］。马钱子具有大毒，多以外用为主，内服必须经过炮制，炮制方法主要有油炸、砂烫、烘烤、甘草制等，炮制后马钱子碱和士的宁被大量破坏，生成毒性较小的异马钱子碱和异士的宁。近年来对于马钱子炮制方法的研究表明，马钱子经甘草制后马钱子碱和士的宁含量有明显下降，其他方法含量有所下降，但是下降并不明显。奶制马钱子（10kg马钱子，8L牛奶）为维吾尔族的传统炮制方法，其用量大大超过中医临床砂烫法炮制的马钱子的使用剂量，实验研究表明，马钱子经奶制后能显著降低马钱子碱和士的宁含量^［32］。

但是，由于不少工艺研究缺乏能系统代表中药功能的成分和药理指标群，更缺乏两者之间关联的深入研究，故中药炮制工艺研究的深度和广度受到很大的限制。就我国当前的有毒中药饮片炮制行业来看，因为药物辅料没有统一的炮制标准，质量低下的辅料会对饮片质量产生影响。例如炮制常用辅料有酒、盐、醋等，而酒有白酒、黄酒，酒应透明，无沉淀、无杂质，具有酒特有的芳香气味，不应有发酵、酸败或异味出现；含乙醇量应符合标示浓度，其余各项指标均应符合使用酒标准。有些商家有用工业酒精代替食用酒的现象。盐必须用食用盐，应为白色，无可见的外来杂物，无苦味、涩味，无异臭，氯化钠含量 ≥ 96%。有些不良商家可能有使用工业用盐替代食用盐的现象^［33］。需醋制的药物，醋的种类也会对炮制品的质量有一定影响，如不同种类醋对醋制草乌中的双酯型生物碱的含量影响：生草乌 ＞ 食用乙酸制草乌 ＞ 工业乙酸制草乌 ＞ 陈醋制草乌≈龙门米醋制草乌 ＞ 玫瑰醋制草乌 ＞ 药典法制草乌；单酯型生物碱的含量：药典法制草乌 ＞ 食用乙酸制草乌 ＞ 龙门米醋制草乌≈工业乙酸制草乌 ＞ 陈醋制草乌≈玫瑰醋制草乌 ＞ 生草乌，说明食用醋比工业乙酸的减毒效果更佳^［34］。另外，对于有毒中药的炮制程度，2020年版《中国药典》中全蝎的加工程度以“煮至全身僵硬”为度，清半夏和法半夏的炮制程度以“口尝微有麻舌”为度^［7］，其主要以人体的主观感觉为判断标准，缺乏客观的评价标准，造成炮制品质量不稳定。

（三）有毒中药饮片质量标准的研究

同炮制工艺的选用、加工的过程质量控制一样，有毒中药饮片质量标准是中药质控的重要内容。传统草药或植物药品国际上一般也是从原药材、原料药、加工辅料和加工的过程进行质量监控，加之通过最终成品实际药用成分和其他卫生标准进行质量控制。目前，《中国药典》已经明确“饮片”是中医临床使用的处方药品，因此近年来有关部门已注意到饮片质量标准的研究工作。《中国药典》已逐步增订饮片质量标准的品种和项目。2020年版《中国药典》通过对有毒中药饮片的水分、灰分、浸出物和其有毒成分限量等指标进行控制以保证饮片质量。如规定常山中水分不得过10.0%，总灰分不得过4.0%；全蝎中每1 000g含黄曲霉毒素B₁不得过5µg，黄曲霉毒素G₂、黄曲霉毒素G₁、黄曲霉毒素B₂和黄曲霉毒素B₁的总量不得过10µg，稀乙醇浸出物不得少于18.0%；草乌中杂质（残茎）不得过5%，水分不得过12.0%，总灰分不得过6.0%，乌头碱（C₃₄H₄₇NO₁₁）、次乌头碱（C₃₃H₄₅NO₁₀）和新乌头碱（C₃₃H₄₅NO₁₁）的总量应为0.15%～0.75%；制草乌中水分不得过12.0%，乌头碱、次乌头碱和新乌头碱的总量不得过0.040%，苯甲酰乌头原碱（C₃₂H₄₅NO₁₀）、苯甲酰次乌头原碱（C₃₁H₄₃NO₉）及苯甲酰新乌头原碱（C₃₁H₄₃NO₁₀）的总量应为0.020%～0.070%^［7］。

因炮制方法和工艺不统一，尚有很多饮片品种缺少基础性研究指标和含量等指标控制，需要通过基础研究确定毒性成分，并不断积累数据，确定限度。另外，现行的中药质量标准尚难以较全面地反映出中药所具有的多组分、多疗效的特性和成分与疗效的关系。可建立有毒中药指纹/特征图谱，并结合生物活性和毒性评价手段^［35］，综合地、直观地反映有毒饮片的质量，建立科学、合理、可行的有毒中药饮片质量评价体系。

综上所述，中药炮制研究已取得了初步的成果。目前各地使用的炮制经验基本得到了汇集，炮制历史文献资料亦基本得到整理，这些均为中药炮制研究的选题、设计奠定了基础，同时对部分中药炮制的作用原理所做的初步研究，也为炮制工艺改良、饮片质量标准制定提供了一些依据。但从总体上看，这些研究多数是单独地对某化学成分、药理指标进行的研究，缺乏能整体反映药效的化学成分群与药效指标群之间多对多的定量相关实验和临床研究，研究结果的代表性、实验证据在药用意义上的科学性和充分性以及研究途径的效率均有待提高。多年的研究实践提示我们，炮制本身的研究取向还有待研究和定位。可喜的是目前人们对上述问题已逐渐达成共识。国际上，特别是由于含马兜铃酸的中药造成的肾衰竭事件出现后，所涉及的中药材品种及相关的中药原料药的质量问题已引起重视，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）中的顺势疗法药品工作组（Homeopathic Medicinal Products Working Group，HMPWG）已研究制定了草药制剂的生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices，GMP），对草药的存储及生产环境、初始材料的规格、处理方式及质量控制方面均做出相关规定。通过加强有毒中药炮制管理工作，严格按照《国家中药饮片炮制规范》中的相关流程执行炮制工序。同时相关部门应当根据有毒中药炮制过程中出现的问题积极对法规进行更新，药品监督管理部门定期对有毒中药炮制成品的质量进行检查。同时还应当针对中药炮制中用到的辅料进行规定，或积极开发高分子有效成分的辅料，得到安全有效的中药饮片。就医院而言，应当改变对于药事管理的认识，管理者应当充分认识到药事管理对于提高用药治疗的关键意义，从而提高管理水平^［33］。