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第一章　有毒中药的概念及毒性分级

有毒中药治病，最早见于《黄帝内经》，该书是我国第一部医书，由《素问》与《针经》（唐以后的传本改称《灵枢》）两部分组成，大约成书于战国时代。书中将有毒中药分为大毒、常毒、小毒。所谓“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八”，说明用毒药治病，当中病即止，有所制约。另外，对一些有毒中药的炮制也有所阐述，如对半夏的应用提出“洗”法，指出了具体的炮制要求，说明有毒中药与炮制学的发展密切相关。《神农本草经》成书于东汉末年（公元25—200年），它总结了远古时期直至汉代，劳动人民在实践过程中逐渐创造和积累的医药经验。它的内容广泛，系统而真实，书中收载了药材365种，详述性味功能和主治。书中包括植物药237种，动物药65种，矿物药43种，其他药20种，按其效用分为上、中、下三品。上品120种，能补养，无毒，可以长服久服；中品120种，能治病补虚，无毒或有小毒，斟酌使用；下品125种，专主大病，多有毒，不可多服、久服。下品记载的有毒中药数量约占全书的1/3，说明古代劳动人民对一些急重症往往用有毒中药进行治疗。历代名医在使用有毒中药时十分注意饮片性味与方剂配伍组方的规律，这一治则在历代使用的方剂中都有体现：汉代“医圣”张仲景的医药理论体系中体现更为突出，曾云：“药以治病，因毒为能”。他的代表作《伤寒论》和《金匮要略》中的“大承气汤”“大黄牡丹皮汤”治疗急腹症，“真武汤”“四逆汤”“附子汤”等治疗亡阳厥逆、阳虚体衰，“附桂八味丸”“桂枝附子汤”主治寒证疼痛等症，就是有毒中药入方治疗急重症的代表。可见张仲景善用、巧用有毒中药。这些方剂几千年来被中医临床沿用至今，可见其具有重要的历史意义和实用价值。此外，汉代名医华佗所创造的“麻沸散”，是世界上最早的复方中药麻醉方，方中也含有毒中药。由此可见，用有毒中药治疗急重症是中医药的一大特色。

唐代著名“药圣”孙思邈除了用动物脏器治疗某些疾病外，还用一些有毒动物治疗某些疑难之症。据宋代《太平惠民和剂局方》之中收载的需炮制的药品有185种，可以推断大部分药味应为有毒中药。至明代，举世闻名的医药学家李时珍编撰的《本草纲目》中共收载药物1 892种，其中标明有毒的中药有312种，并按毒性大小区分为大毒、有毒、小毒和微毒四类。由于草部药物繁多且品种复杂，《本草纲目》将毒草类专门提出，集成一卷，载有47种。书中对于药物毒性的记载和描述，至今仍不失其科学价值，现代出版的许多书籍还按《本草纲目》将有毒中药分为四类。

传统中医对有毒中药的毒性分级也有一个认识的过程，古今文献分类法并不一致，除毒性反应外，往往还包括了中药的偏性。《神农本草经》将中药分为有毒和无毒两类，未作毒性程度上的具体分级；《本草纲目》把有毒中药分为大毒、有毒、小毒、微毒四级；《中国药典》（1977—2020年历版）将其分为大毒、有毒、小毒三级。传统中医对“有毒中药”的分级大多依据历代医家医疗实践的经验和本草记载。一般是，凡使用小剂量即可发生毒性反应且症状发生快而重的，称大毒；使用较大剂量方出现毒副反应，且症状发生较慢、较轻的称有毒；使用大剂量或蓄积到一定程度才出现毒副反应，且反应程度较轻的，称小毒^［1］。

2020年版《中国药典》一部收载中药品种2 711种，其中中药材及饮片616种。收载药材及饮片中有毒药材83种，与2015年版《中国药典》有毒中药总数相同，具体统计如下。

1.大毒药材及饮片10种 川乌，草乌，马钱子，马钱子粉，天仙子，巴豆，巴豆霜，红粉，闹羊花，斑蝥。较2015年版《中国药典》一部少收载了金钱白花蛇，苦楝皮，附子3个品种。

2.有毒药材及饮片42种 三颗针，干漆，土荆皮，山豆根，千金子，千金子霜，制川乌，天南星，制天南星，木鳖子，甘遂，仙茅，白附子，白果，白屈菜，半夏，朱砂，华山参，全蝎，芫花，苍耳子，两头尖，附子，苦楝皮，金钱白花蛇，京大戟，制草乌，牵牛子，轻粉，香加皮，洋金花，臭灵丹草，狼毒，常山，商陆，硫黄，雄黄，蓖麻子，蜈蚣，罂粟壳，蕲蛇，蟾酥。2020年版《中国药典》收载有毒药材及饮片品种较2015年版《中国药典》多收载苦楝皮、附子、金钱白花蛇3个品种。

3.小毒药材及饮片31种 丁公藤，九里香，土鳖虫，大皂角，川楝子，小叶莲，飞扬草，水蛭，艾叶，北豆根，地枫皮，红大戟，两面针，吴茱萸，苦木，苦杏仁，金铁锁，草乌叶，南鹤虱，鸦胆子，重楼，急性子，蛇床子，猪牙皂，绵马贯众，紫萁贯众，蒺藜，绵马贯众炭，榼藤子，鹤虱，翼首草。2020年版《中国药典》一部收载小毒药材及饮片31种与2015年版《中国药典》一部收载小毒品种数目相同。

一、有毒中药的概念

（一）古代对中药毒性的认识

1.中药毒性的概念可归纳为三种观点

（1）有毒才是药：

凡治病的药皆为毒药。如《黄帝内经》有“当今之世，必齐毒药”之说，直到明代仍有一些医家谓毒为药，如《类经》也有“是凡可辟邪安正者，均可称为毒药”之说。

（2）指药物的偏性：

如《神农本草经》把药物分为上、中、下三品，就是根据药性的无毒、有毒来分类的。扁鹊学派传人金代医学家张子和也说：“凡药皆有毒也，非止大毒，小毒谓之毒”。

（3）指药物的毒副反应：

如《神农本草经》载：“若用毒药疗病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去为度”“若有毒宜制，可用相畏相杀者”。张景岳《类经·脉象类》指出：“毒药，谓药之峻利者”。

可见，中药毒性含义存在广义和狭义两方面。广义的有毒药物指毒就是药，凡治病的药皆为毒药或指药物的偏性。狭义的有毒药物指容易出现毒副作用的中药，专门指那些药性强烈、对人体有毒性或副作用、安全剂量范围小或药量超过常量，即可对人体产生危害，甚至致人死亡的有毒中药。目前人们所说的毒性就是指药物的毒副作用，即指狭义的有毒中药。历代本草书籍在具体药物的性味项下标明剧毒、大毒、有毒、小毒、无毒等，就是指这些药物所具有大小不等的毒性或副作用。《中国药典》（一部）、《毒性药品管理品种》等规定的有毒中药，也是指这种狭义的有毒中药^［2］。

2.现代有毒中药的概念

对有毒药物的认识：我国法医学家宋慈（公元1274年）以及瑞士的Paracelsus（公元1541年）均指出“所有的东西都是毒物，没有一种不是毒物，即万物皆毒”。英国医师Peter Mere Latham（1789—1875年）有一句名言：毒品和药品往往是提供不同作用的同一物质。无论是中药，还是合成药，在这种剂量时是有治疗作用的药品，在那种剂量时就是致人死命的毒药。按照药理学的药物量与毒效的关系：药物由最小起效剂量，至半数有效剂量（median effective dose，ED₅₀），到最大效能，继续加大给药剂量至最小致死量，至半数致死量（median lethal dose，LD₅₀），半数有效量与半数致死量的比值 LD₅₀/ED₅₀称为治疗指数（therapeutic index），ED₉₉～LD₁之间的距离，为安全范围（margin of safety，LD₁/ED₉₉），治疗指数和安全范围是评价药物有效性及安全性极其重要的量化指标。由于大多数中药求不出ED₅₀或LD₅₀；因此计算不出ED₉₉或LD₁的数值；通常用最大耐受量或最大灌胃量（maximum tolerated dose，MTD）表示其“安全性”。另外，由于中药制剂与用药原则的特殊性，以上量化指标在动物实验中往往显现不出来，而适当的剂量和不同临床用途就可将药物和毒物区别开来，这就是说任何药物及所谓无毒药物超过限量或改变应用范围或用药途径都有可能变成毒物。

西药不良反应的药理学基础是药物作用选择性低，作用范围广。当某一作用被用为目的时，其他作用就成了不良反应的基础。中药作用更广泛，其选择性更低，如再不辨证施治应用，更有可能出现不良反应，那种认为中药无毒或毒性很低的观点是片面的。有毒中药属中药学范畴，有毒中药的概念是：对机体产生治疗效果目的以外各种不良反应的中药，可谓有毒中药。

二、有毒中药的分级

1.传统分级

中药毒性古今存在分级的差异性，中医对中药的毒性有一个认识的过程，古今文献对中药毒性的分级并不一致。《神农本草经》将中药分为上、中、下三品。上药一百二十种，为君，主养命以应天。无毒，多服久服不伤人。欲轻身益气，不老延年者，本上经。中药一百二十种，为臣，主养性以应人。无毒、有毒，斟酌其宜。欲遏病，补虚羸者，本中经。下药一百二十五种，为佐使，主治病以应地。多毒，不可久服。欲除寒热邪气，破积聚愈疾者，本下经。《黄帝内经》将方药分为大毒、常毒、小毒和无毒4类，提出“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九”的用药原则。《本草纲目》所载1 892种中药中，其中有312种被标明大毒、有毒、小毒或微毒。现代文献著作也基本沿用上述分级方法，但详略有所不同。如2020年版《中国药典》使用三级划分法，将收录的83种有毒中药按大毒、有毒、小毒划分；《有毒中药大辞典》和《常用有毒中药的毒性分析与配伍宜忌》使用四级划分法，前者将有毒中药分为极毒、大毒、有毒和小毒，后者分为剧毒、大毒、有毒和小毒；《中药大辞典》也采用四级划分法，将中药毒性的大小分为剧毒、大毒、小毒和微毒。除了分级的差异外，不同的专著对有毒中药的界定、使用剂量也存在差异性。如对某些中药，此云有毒，彼云小毒，或此云有毒，彼谓大毒，使用剂量也存在不一致现象，这在一定程度上影响了其对临床的指导作用。

（1）根据传统经验分级。这是较为普遍的一类分级方法，多见于古代文献。此种分级方法，主要以临床观察到的药后反应程度为依据，并部分地被现代分级所借鉴。但除毒性反应外，往往还包括了中药的偏性。经验分级的不足之处在于缺乏定量数据，因而不够准确。

（2）根据已知的定量毒理学研究数据进行分级。现代医学主要以传统参数，即半数致死量或半数致死浓度（median lethal concentration，LC₅₀）为依据对药物的急性毒性进行评价和分级。现代中药毒性的研究也是以此为重点进行了大量研究，取得了不少可靠的数据。中药的毒性分级可以根据已知的传统参数为依据进行具体分级，即根据中药有效量与中毒量之间范围的大小分级。一般来说，有效量与中毒量之间的范围愈小，其毒性愈大，而有效量与中毒量之间的范围愈大其毒性就愈小。如生川乌、生草乌、马钱子、巴豆等，其有效量与中毒量非常接近，容易中毒，且中毒程度重，属大毒；而川楝子、吴茱萸等有效量与中毒量的距离较远，属小毒。

（3）根据药物中毒剂量及中毒的时间分级。通常，使用剂量很小即可引起中毒，且中毒症状发生得快的为“大毒”；而使用剂量较大，中毒症状发生较慢的为“有毒”；使用剂量超大，且蓄积到一定程度才引起中毒者为“小毒”。

2.现代中药毒性分级

目前对有毒中药的界定、分级、剂量等还存在着差异性，但对有毒中药的毒性分级研究已经取得了很大成绩，以下介绍几种现代研究及分级方法。

（1）杨仓良^［3］在《毒药本草》中指出，毒药的毒性分级可以现代药学的毒性分级为基础，将中药分为“大毒”“有毒”“小毒”三级较为适宜。具体划分方法为：

1）大毒：中毒后中毒症状十分严重，能引起重要脏器的严重损害，甚至造成死亡者；口服生药半数致死量 ＜ 5g/kg者；有效量与中毒量十分接近者；成人每次口服3g以内可引起中毒者；中毒后10分钟以内出现中毒反应者。

2）有毒：中毒后中毒症状比较严重，甚者能引起重要脏器的损害，用量较大时可造成死亡者；口服生药半数致死量5～15g/kg者；有效量与中毒量的距离较远者；成人每次口服3～12g可引起中毒者；口服中药后10～30分钟出现中毒反应者。

3）小毒：口服中药后出现一些毒副反应，一般不易造成重要脏器的损害，且不易引起死亡者；口服生药半数致死量16～50g/kg者；有效量与中毒量的距离很大；成人每次口服13～30g才出现毒副反应者；服中药后30分钟或蓄积到一定程度方出现毒副反应者。所以有小毒的中药半数致死量上限应当为50g/kg，比世界卫生组织（World Health Organization，WHO）规定的实际无毒化合物半数致死量15g/kg还要严格。夏丽英主编的《现代中药毒理学》^［4］和杨仓良编著的《毒药本草》^［5］依照中药临床中毒症状的程度、LD₅₀的大小、有效量与中毒量的距离、剂量的大小、中毒潜伏期的长短等多项指标，对中药毒性进行分级，详见表1-1，此分级方法长期被许多中医药专家采用。

（2）据毒性试验参数与临床情况分级。将动物实验所获得的定量数据和中毒后的临床表现结合起来，较为科学。吴克让^［6］根据中药的LD₅₀、成人可能中毒量和致死量、临床中毒倍数（中毒量/极量）、临床致死倍数（致死量/极量）等参数，试拟了中药毒性的四级分类标准，见表1-2。一般按药物的半数致死量对药物的毒性进行分级，并认为实际无毒的标准是LD₅₀ ＞ 15g/kg，人体口服的可能致死量为 ＞ 30g/kg。

需要指出的是，LD₅₀是以动物死亡为终点的指标，并不完全等同于临床有毒中药出现的毒性。另外，中药的急性毒性试验往往由不同的实验室测得，在进行强度毒性比较时，可比性受到一定影响。另外，各实验室所用有毒中药样品除了要标明产地外，还应对试验样品的质量进行控制，如对药材含量进行测定。

2005年张智等^［7］对15味有毒中药进行了LD₅₀的实验研究，其结果与《中国药典》标记的毒性分级不完全一致，甚至相差很大，详见表1-3。

从表1-3可以看出，按毒性从小到大排列，15味中药中半夏毒性最低，LD₅₀为397g/kg；斑蝥毒性最高，LD₅₀为0.1g/kg。从15味有毒中药小鼠半数致死量与2000年版《中国药典》规定的临床用量的倍数，可以看出每味受试中药在《中国药典》规定剂量下的安全性，其中半夏的LD₅₀是临床用量的2 648倍，倍数最高，安全性最高；闹羊花的LD₅₀是临床用量的 93，倍数最低，安全性最低。毒性大小顺序：斑蝥 ＞ 蟾酥 ＞ 马钱子 ＞ 闹羊花 ＞ 木鳖子 ＞ 芫花 ＞ 制川乌 ＞ 山豆根 ＞ 北豆根 ＞ 蛇床子 ＞ 香加皮 ＞ 关木通 ＞ 贯众 ＞ 蒺藜 ＞ 半夏。斑蝥 LD₅₀ 最小，而半夏的LD₅₀最大，斑蝥的毒性最大，而半夏的毒性最小，与岑靖屿^［8］报告的结果基本相同（见表1-4）。半夏、蒺藜、贯众、关木通、香加皮、蛇床子、北豆根的LD₅₀毒性分级按《现代中药毒理学》和吴氏中药毒性分级标准划分均属无毒级别，与《中国药典》对毒性中药标注有“小毒”“有毒”级别不符，与现代医学对药物毒性分级标准差异更大。因此，对有毒中药不能照搬化学药物的毒性标准进行分级。由于中药所含化学成分种类复杂，中药中所含的毒性成分并不能代表饮片；同时中药不同的提取方式其毒性也有差别，如有些毒性成分不溶于水或者在煎煮过程中毒性成分被破坏，则水煎剂无毒或者毒性小，但若在临床使用粉末入药，则毒性大小将会发生变化。现代实验结果也显示，急性毒性进行毒性分级结果与实际不一致。另外，孙文燕等人^［9］认为由于该数据是以实验动物死亡为指标，与临床应用表现的毒性也有很大差别，因此其对于临床的实际指导意义不是太大。这种分级方法综合考虑了评价毒性的多个指标，因此被诸多学者认可和采用。多指标分级法的不足之处在于将成人一次服用中毒量定为指标之一，把临床与动物实验指标笼统地混在一起，实验结果和实际也不能完全符合。

张智与岑靖屿的急性毒性试验临床推荐剂量是按《中国药典》不同年份出版的有毒中药推荐剂量上限计算的，而临床应用倍数计算应当按药典推荐剂量上下限之和值除以2进行计算。如斑蝥在《中国药典》中的临床推荐剂量为0.03～0.06g/d，平均推荐剂量应当为0.045g/d，根据他们实验所测LD₅₀，并按照0.1g/kg临床推荐剂量计算LD₅₀临床应用倍数为100倍，而按《中国药典》推荐上下限均数0.045g/d计算LD₅₀临床应用倍数应为133倍。二人的实验结果显示，多数受试中药与《中国药典》收载的毒性程度基本相符，但按照《现代中药毒理学》和吴氏中药毒性分级标准对其分类分析只有半夏和木通属无毒级别中药，半夏LD₅₀为392g/kg，木通LD₅₀为112g/kg，这与2000年版《中国药典》标注有的“有小毒”或“有毒”又不相符。

娄鑫等^［10］提出一种新的有毒中药毒性四级分级方法，他们查阅《有毒中药大辞典》《中药大辞典》《中华人民共和国药典》《神农本草经》《中华本草》等相关书籍，将有毒中药材归纳分类，①能导致毒性中药：有多家规范的中药毒性临床研究报道，有多种（规范的）毒性动物实验结论，有清晰的毒性机制研究；②有可能导致毒性中药：有散在的中药毒性临床研究，有较多（规范的）动物实验研究的中药毒性报道，有可能导致中药毒性的机制研究；③有导致毒性风险中药：有散在中药毒性临床报道，中药毒性动物研究；④有可能导致毒性风险中药：有导致中药毒性的体外实验研究，有含中药复方导致中药毒性的临床报道，有中药的成分或部位导致中药毒性的动物研究。但这四级分类有毒中药方法操作性有多大？也未有量化指标，所以值得商榷。

总之，迄今为止，有毒中药的毒性分级并未有达到公认的统一标准，《中国药典》上的有毒中药的分级作为一种传统分级一直在保存和延续着，这是由于：①我们现在对古人为何这样进行毒性分级的依据并未完全认知；②我们现在还不能提出一个完善的分级标准去否定传统的中医药毒性分级。

【评述】 有毒中药的概念是在中医药历史发展的过程中演变和形成的，是中药的一个重要组成部分。随着现代科学技术的发展，人们对于有毒中药又有了新的认识，但是对于有毒中药的研究和应用不应该脱离中医药理论体系。有毒中药的毒性和毒性分级是在中医药历史发展过程中逐渐形成的，因此对于有毒中药的毒性分级不能完全脱离中医药理论，应该在中医药理论的大背景下对有毒中药的毒性进行分级；另外，有毒中药毒性的评价应该建立在对有毒中药系统的毒性的研究基础上；同时要结合其药效作用即半数有效量以及LD₅₀，估计安全范围的大小，进行评价有毒中药的毒性分级。

1.近代对中药毒性分级方法

（1）半数致死量分级法：

半数致死量是判定药物有无毒性及毒性大小的定量标准。中药毒性越大，LD₅₀越小。一般认为，大毒中药 LD₅₀ ＜ 5g/kg，有毒中药 LD₅₀介于 5～15g/kg，小毒中药 LD₅₀ 介于 16～50g/kg，无毒中药 LD₅₀ ＞ 50g/kg。但值得深思的问题是：LD₅₀ ＞ 50g/kg 属无毒中药，其无毒标准超过化合物，甚至于超过食品的安全范围，值得商榷。同科属有毒中药在不同实验室进行的急性毒性实验结果也有很大差异，如有文献报道^［11］，制川乌小鼠灌胃的LD₅₀为161g/kg，而张智等对小鼠灌胃的LD₅₀结果为31g/kg，相差4倍。另外，提出急性毒性试验观察时间一般为2周，观察指标包括临床症状、死亡情况、体重变化等，主要是含有对神经、血液、呼吸、循环等系统有影响的药物才容易表现出来，而其他不良反应在动物身上不能表现出来，如对肝、肾以及其他功能损害毒性作用会延迟很长时间。所以有毒中药采用单一的急性毒性试验进行评价是不太合理的。根据药理毒理学原理分析，药物的不良反应包括毒性反应（急性毒性反应和慢性毒性反应），是在剂量过大或蓄积过多时的危害性反应。急性毒性反应多损害循环、呼吸及神经功能，造成动物在短时间死亡。慢性毒性反应多损害肝脏、肾脏以及内分泌系统，这些反应在急性毒性试验中往往表现不出来，不能有效地评价有毒中药安全性。

（2）多指标分级法：

主要是杨仓良、夏丽英编著的《毒药本草》和《现代中药毒理学》，以及吴克让提出的“中药毒性分级标准”，依照临床中毒症状的程度、半数致死量的大小、有效量与中毒量的距离、剂量的多少、中毒潜伏期的长短等多项指标，对中药毒性进行分级。关建红等^［6］对该分级作了毒性判断的定义，凡符合以上分级要求中3项以上的中药均可确定为该有毒级，都可以作为中药毒性的分级参考，但作为分级标准尚需要进一步研究细化。

2.有毒中药的毒理学实验建议

（1）实验样品力求统一：要用道地药材，还要对实验药材进行质量控制，并制定标准。日本对中药特别是复方实验样品的统一性问题解决的比较好，他们的大多数药理和毒理学实验均采用“津村顺天堂株式会社”生产的产品进行实验，这样可保证研究的可靠性与可重复性^［12］。

（2）采用LD₅₀的实验方法：选定方法后要进行预实验，确定每味药物的动物最低死亡剂量（D_n）和最高死亡剂量（D_m）范围，设计组距及分组。

（3）实验数据处理中要注意“误差传递和有效数字”的概念^［13］，国内许多研究单位的科研工作者以及杂志投稿要求事项里不注意对这两个概念的要求，造成部分杂志发表的论文结果数据表达欠科学。

（4）LD₅₀折算人用量倍数时采用上下限剂量之和除以2进行计算较为合理，因为临床医师使用有毒中药时，多数情况不会用上限剂量。

随着医药卫生事业的发展，关于有毒中药的研究得到进一步深入，临床应用日益广泛，在临床疗效得到广泛认同的同时，也对有毒中药的标准控制提出了更严格的要求。加大有毒中药的基础研究是非常必要的，应该在借鉴古人丰富经验的基础上，运用现代科技手段，准确界定有毒中药的毒性，科学测定有效成分与毒性成分，采用定量数据来表示，逐步改变古人对有毒中药“大毒”“有毒”及“小毒”的传统界定方式，确立严格准确的标准与规范，明确有效成分、毒性成分、用法用量，减少中毒事件，保证公众用药安全，提高有毒中药的治疗疗效，促进中药现代化发展^［14］。

（杜贵友　方文贤　王　巍）

第一章　参考文献