第八节　新生儿遗传代谢病筛查

一、新生儿遗传代谢病筛查的概念和意义

新生儿疾病筛查（neonatal screening）是指医疗保健机构在新生儿群体中，用快速、简便、敏感的检验方法，对一些危及儿童生命、危害儿童生长发育、导致儿童智能障碍的一些先天性疾病、遗传性疾病进行群体筛检，从而使患儿在临床上未出现疾病表现，而其体内生化、激素水平已有明显变化时就作出早期诊断，结合有效治疗，避免患儿重要脏器出现不可逆损害的系统保健服务，是预防医学的一项重要措施。

从另外一个角度来看，新生儿疾病筛查定义为是一项重要的公共卫生行动，筛查的对象表型是健康的，但存在不确定的高或低的疾病风险类别；开展筛查的好处应大于潜在危害；必须对整个系统或项目的必要活动进行评估以降低风险，因此，新生儿疾病筛查不是简单的一个测试，而是一个系统的疾病预防项目。

从人类社会发展规律来看，当一个国家或地区的婴儿死亡率降到了40‰左右时，出生缺陷就成为很重要的卫生问题。随着社会经济的发展，传染性疾病和营养不良性疾病的发病率明显下降，出生缺陷逐渐成为威胁婴儿健康，导致婴儿死亡的一个重要因素，而婴儿死亡率是衡量一个国家或地区卫生状况和健康水平的最主要指标。在所有疾病类别中，出生缺陷导致的寿命损失是最高的，这也是出生缺陷受到公共健康关注的一个重要原因。国际相关研究表明，出生缺陷导致的寿命损失程度远高于肿瘤和心血管疾病。

遗传代谢病危害严重，面对这类危害严重的疾病，是等待疾病发作，产生严重后果再去治疗，还是采取预防措施，以敏感、特异、安全、经济的技术，在疾病发作前即给予早期诊断和治疗，预防疾病的发生？这一问题成为当今医学领域关注点。各国遗传性代谢病防治经验表明，对已经发病的患者进行治疗，所产生的神经、精神伤残，可逆性非常差。而对遗传性代谢病的预防所获得的效益，远远高于发病后的治疗，防治的重点放在新生儿期，可以有效地降低患者的伤残率，避免或者减轻疾病产生的严重危害。

苯丙酮尿症（PKU）的新生儿筛查发展历史，为这类疾病的防治提供了典范。1953年，德国Bickel医师首创使用饮食疗法治疗PKU，并提出早期诊断、早期治疗的重要性，由此设想把患儿尽早从正常人群中筛选出来，新生儿筛查的概念由此形成。但是，在当时条件下，实验室诊断PKU的手段只有三氯化铁试验，其准确性和实用性都不适合新生儿群体普查。1961年，美国Guthrie医师建立了细菌抑制方法，对血中苯丙氨酸进行半定量测定，并且建立了干血滤纸片血样采集技术，这一方法简便且运送方便，为开展大规模人群筛查提供了手段，PKU的新生儿疾病筛查开始得以实施，通过对筛查出的患儿进行早期治疗，避免患儿出现临床症状，从而证明新生儿疾病筛查具有良好的经济效益和社会效益，能够有效预防疾病引起的智力发育落后。自此新生儿疾病筛查逐步得到推广，并在世界范围内广泛开展，成为人类卫生保健的内容之一。我国苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减退症等疾病的新生儿筛查的成果，为这一领域提供了更丰富的范例，全国每年有数千名儿童避免了智力落后等残疾的发生，由此获得了非常好的社会效益和经济效益。

二、新生儿疾病筛查国际、国内现状

自1961年采用细菌抑制方法开展苯丙酮尿症筛查之后，新生儿疾病筛查迅速在欧美等国家普及。随着新生儿疾病筛查技术的发展，可进行筛查的疾病也逐渐增多。包括苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减退症、半乳糖血症、先天性肾上腺皮质增生症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症、生物素酶缺乏、酪氨酸血症、镰状红细胞贫血、组氨酸血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症、囊性纤维化变性、高胱氨酸尿症、地中海贫血等数十种疾病也被列入了筛查范围。目前，在众多的出生缺陷疾病中，如何确定筛查的病种，国际上的共识是应该结合本国国情，根据社会经济发展水平和流行病学进行选择，筛查的疾病一般应符合以下几个标准：

1.疾病危害严重，可导致残疾或致死，已构成公共卫生问题。

2.有一定发病率，筛查的疾病在人群是相对常见或流行的疾病。

3.疾病早期无特殊症状，但有实验室指标能显示阳性。

4.有可靠的、适合于大规模进行的筛查方法，假阳性和假阴性率均较低，并易为家长所接受。

5.筛查疾病可以治疗，特别是通过早期治疗，能逆转或减慢疾病发展，或者改善其预后。

6.筛查费用低廉，筛查、诊断和治疗所需的费用应低于发病后的诊断、治疗的支出费用，即投入、产出比的经济效益良好。

新生儿疾病筛查需在众多人口中进行普查，规模大，费用高，往往在几千名新生儿中才能发现一名患儿，即通过几千名新生儿的普查，才能挽救一名患儿，因此，将筛查在经济上的投入与获益进行权衡，是判断筛查可行性的一个重要因素。在遗传病的三级预防措施中，新生儿疾病筛查目标明确，防治效果好，可评估，是成本效益最好的一项措施。

我国新生儿疾病筛查起步于20世纪80年代初，1981年上海市儿科医学研究所、上海交通大学医学院附属新华医院首先开展新生儿筛查，1983年首次报告31 862例新生儿疾病筛查结果，PKU发病率为1︰15 930；先天性甲低为1︰6309，未检出半乳糖血症；1986年研制成功国产低苯丙氨酸奶粉，为大规模开展PKU筛查奠定了基础；1988年在PKU患者中鉴别出首例四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏引起的非经典型PKU，开展了BH4缺乏症的诊断、鉴别诊断和治疗。1992起开展了多项国际合作，推广新生儿疾病筛查。2002年，新华医院又在国内率先开展串联质谱新生儿遗传代谢病筛查，2007年，上海市在原先筛查苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减退症两病的基础上，增添了先天性肾上腺皮质增生症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，进一步扩大了筛查病种。此外，全国还建立了新生儿疾病筛查实验室间质量评价体系，成立了中华预防医学会领导下的新生儿疾病筛查学组开展国际、国内学术交流活动。

新生儿疾病筛查的发展得到了政府的重视，1994年10月《中华人民共和国母婴保健法》颁布，第二十四条指出：“医疗保健机构对婴儿进行体格检查和预防接种，逐步开展新生儿疾病筛查、婴儿多发病和常见病防治等医疗保健服务。”第一次以法律形式确定了新生儿疾病筛查在疾病预防方面的地位，原卫生部先后颁布了《新生儿疾病筛查管理办法》、《新生儿疾病筛查技术规范》，推动了新生儿疾病筛查在全国的推广。至2013年，我国新生儿遗传代谢病筛查的全国覆盖率已达到全国新生儿出生量的86.7%。我国新生儿筛查取得了世界瞩目的成绩，表1-14、1-15为我国苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减退症的筛查量和患病率，苯丙酮尿症的患病率为1/11 376，先天性甲状腺功能减退症的患病率为1/2099。

三、新生儿遗传代谢病筛查方法

新生儿疾病筛查是一个集组织管理、实验技术、临床诊治、宣传教育为一体的系统工程。新生儿疾病筛查是对所有出生的新生儿进行疾病普查，需要有一个系统的管理机构。在健康教育的基础上，我国新生儿遗传代谢病筛查的流程如下：

1.采血

填写新生儿信息记录卡片，所有筛查对象在出生后72小时，针刺足跟内侧或者外侧采血，滴于专用采血滤纸（S&S 903滤纸）上，每个血斑的直径不小于8mm。载血滤纸在空气中自然干燥。

2.标本递送

新生儿干血滤纸片由采血单位寄往当地新生儿筛查实验室，或者由新生儿筛查中心派专人收取标本。

3.实验室检测

根据筛查的疾病选择检测方法。苯丙酮尿症筛查采用检测血苯丙氨酸浓度，先天性甲低筛查指标为促甲状腺激素，先天性肾上腺皮质增生症筛查指标为17-羟孕酮。

4.诊断、治疗和随访

新生儿疾病筛查的目的是对患儿进行早诊断、早治疗。治疗越早，效果越好。目前许多筛查中心能够使患儿在生后20天内即得到确诊，开展治疗。

5.质量保证

新生儿疾病筛查工作需要多环节、多部门、多专业人员的协作配合，任何一个环节的疏忽，都将影响患儿的检出和治疗效果。因此，建立新生儿疾病筛查的质量保证体系十分必要。由于筛查的疾病在新生儿早期可无任何临床症状出现，实验室检查结果是疾病诊断的唯一依据，是无法弥补的一次性检验，任何疏忽都将产生误诊和漏诊，这一特点显然不同于其他临床检验项目。

四、新生儿疾病筛查的发展趋势

50多年来随着医学的不断发展，无论在新生儿筛查的病种，还是在新生儿筛查的技术方面都有了长足的进步。作为一项系统工程，我们必须知道：

1.新生儿筛查流程长，涉及环节多，由此产生各种不确定性，例如采血的时间和质量、干血斑打孔位置等，影响检测结果。

2.选择合适召回切割值，在尽量减少假阳性的同时减少阳性召回率值得探讨。

3.初始筛查检测后，需要进入确诊程序，避免只筛查不确诊。

4.确诊和确诊后都存在不确定性，需进行鉴别诊断，有些特殊疾病存在变异，可能是良性等；有症状真阳性需要及时治疗，良性表型可能只需要随访。

5.疾病的治疗要针对不同疾病需采取不同的治疗方法，如药物、饮食、生活方式等，进行个体化治疗。

6.与家庭的交流要充分，由于筛查观念上的差别，筛查都有好和坏的两面性，信息的支持，理想的交流能使危害性降至最低。

在技术层面，由于遗传性代谢病诊断学、治疗学的进展，社会经济的发展，符合进行新生儿疾病筛查标准的疾病谱在不断增加。特别是目前国际新生儿疾病筛查中串联质谱技术的应用，加快了新生儿筛查的发展。

质谱主要是将被测物质分子电离成各种质荷比（m/s）不同的带电粒子，然后应用电磁学原理，使这些带电粒子按照质荷比大小，在空间或时间上产生分离，排列成图谱，通过测定离子峰的强度，以此获得确定化合物的相对分子质量、分子式。利用超敏性、高特异性、高选择性和快速检验的串联质谱技术，能在2～3分钟内对一个标本进行几十种代谢产物分析，即同时检测几十种遗传代谢病，实现了“一项实验，检测多种疾病”的要求，使之成为一项常规检验技术。新华医院在国内首次采用串联质谱技术开展了新生儿筛查，在602 700名新生儿中筛查出阳性病例165例，遗传性代谢病在新生儿中的患病率为1︰3653，使我国遗传性代谢病的诊治和预防水平得到显著提高。

新生儿筛查的病种的确定应该根据各国的社会发展、经济条件和疾病的危害程度进行选择。在美国，过去各州之间强制性新生儿筛查的疾病种类也存在很大差异，有些州只筛查3种疾病，有些州筛查43种疾病。针对这种情况，通过对新生儿疾病筛查的效果进行分析，2006年，美国医学遗传学会新生儿筛查专家组公布了一份名为《新生儿疾病筛查：朝着统一病种和统一系统努力》的研究报告，在首要筛查疾病中推荐筛查29种疾病，在2010年又增加了2种：严重的先天性心脏病和严重联合免疫缺陷病，推荐的疾病达到31种，见表1-16。

随着新生儿疾病筛查技术的发展，今后可能会有更多的遗传代谢病纳入筛查的目录，例如溶酶体疾病中的庞贝病、黏多糖贮积病等。随着新一代DNA测序的发展，对每个新生儿进行全基因组或者靶基因组DNA测序已经成为可能，这是一个十分重要的领域，有极大的挑战，因为每个人都是带有数个、数十个或者更多致病基因的携带者，目前对许多DNA变异是否致病不明，大数据分析需要发展自动化程序，新生儿期筛查发现基因突变如何确定发病，何时开始干预，如何做好遗传咨询等一系列问题需要回答，需要积累数据，收集证据。另外，我们对表观遗传风险不明，增加了分析的困难。总之，在DNA分析的基础上，生化代谢物分析、酶学研究仍然十分重要，需要了解更多疾病的基因型和表型关系。像目前生化检测发现的疾病一样，可能有些轻微突变者并不都需要治疗，需要在临床上积累经验。

总之，新生儿疾病筛查在预防疾病、挽救生命、延长生命时间、改善生活质量等方面取得了巨大成绩。遗传性代谢病的防治不仅是经济发展和社会发展的需要，也是公众自身健康的重要保障。对遗传性代谢病的认识，经历了从临床不能识别，到目前繁多的病种被认识；经历了遗传性代谢病是不治之症到部分疾病可以治疗的过程；由等待疾病发作，产生严重后果去治疗，到采取预防措施，在疾病发作前即给予诊断和治疗，预防疾病发生的过程。新生儿遗传代谢病的筛查涉及行政的组织、社会的宣传、高精密的仪器分析和计算机系统，诊断涉及生化测定、酶学、分子生物学等技术，长期治疗具有极大的挑战性，具有很好的发展前景，能使更多的患者将得到受益。

（顾学范）