第二节　肠道微生物群与宿主的相互作用

随着时间的推移，个体自身的肠道微生物群成分波动比发育中特定阶段的个体间差异要小。但在个体整个生命周期中发生的发育变化会影响微生物群的组成和功能，反之微生物群也在宿主发育过程中发挥各项功能。幼儿开始与成人饮食相同后，其肠道微生物群也逐渐接近成人。成人肠道中细菌多样性增加，微生态结构更为稳定。影响肠道微生物群的稳定性和多样性的因素很多，包括：宿主健康状况、年龄、性别、遗传、分娩方式、饮食和抗生素使用等。但肠道微生物群可以形成抵御外部刺激的潜在防御屏障，并且在饮食，生活方式和周围环境的变化方面具有高度适应性。

肠道中存在人体内最多样化的微生物群落，这些微生物群对人体健康维持有十分重要的意义，肠道微生物多样性的减少会导致微生态环境稳定性的降低。肠道微生物群通过定植抗性等多种方式维持自身结构和多样性，包括抗菌产物的分泌、营养竞争、肠道屏障完整性的支持和免疫激活等（图2-1）。

一、肠道微生物群与人体共进化

微生物在生物进化的历史上具有非常重要的地位，在自然环境中，经过长期的进化过程，微生物占据了地球生态系统的每个角落。在生命有机体内，比如肠道等体内环境中，微生物群也一样通过与宿主之间的相互作用，经过漫长的进化过程，演变成今天的数量和构成。微生物群的这种进化过程与宿主是相互的，二者相互影响、共同进化。

肠道微生物自形成开始，受到定植条件、机体生理因素、食物、药物应用等的影响，这些因素决定它们的定植部位与数量。比如，抗生素的应用会改变肠道微生物群结构，突变和选择过程使耐药菌大量繁殖，而耐药基因可以在细菌菌株之间相互传递。除耐药基因外，还有毒力因子和黏附素等都可以通过可移动元件在细菌之间相互传递。为适应在宿主体内定植，微生物自身也会发生基因的变异，向更适于黏附定植的方向进化。宿主的遗传背景也决定了肠道微生物群的定植，随着人类生活方式的改变，肠道微生物也进化为更适宜现代生活方式的代谢模式。因此人类的进化也决定了肠道微生物群的进化。

研究发现，美国等工业化国家人口与偏远的非工业化地区人口之间的微生物群存在差异。首先，与偏远的非工业化地区人群微生物组相比，美国等工业化国家人群微生物组的种类减少了15%～30%，这也与“消失的微生物”理论一致——伴随工业化的技术发展、文化变化及抗生素的滥用导致一些人体微生物群成员的丢失。其次，美国等工业化国家人群微生物组缺乏某些在偏远的非工业化地区人群微生物组中始终存在的物种，比如一些可以分解纤维的密螺旋体属（Treponema）成员。最后，两种人群的微生物组在不同门成员的相对丰度也有所差异，美国等工业化国家人群微生物组通常含更多的拟杆菌门，而偏远的非工业化地区人群微生物组一般含有更多的厚壁菌门和变形菌门成员。

一项对居住在东非坦桑尼亚中北部仍保持着原始穴居生活的哈扎人进行的研究结果也与上述结论一致。对该族群的肠道微生物群进行分析显示，与现代人的肠道微生物群相比，哈扎人肠道中的菌群多样性高，分解纤维的微生物数量明显增加，这一菌群结构恰恰适应了他们以植物性食物为主的饮食方式。此外，哈扎人的肠道微生物群组成也显示出性别特异性，反映了不同性别的劳作方式和饮食方式的不同。在妇女的肠道中定植着更多的密螺旋体，也与她们日常会比男性摄入更多的块茎类和植物类食物有关。微生物群分析结果还显示哈扎人体内缺乏双歧杆菌，反而通常所认为的机会致病菌如变形菌门和螺旋体的数量却相对较多。这一发现颠覆了我们以往对于“健康”菌群的认识，而哈扎人相较于坦桑尼亚北部其他部落，感染性疾病、代谢性疾病和营养缺乏的患病比率都较低。可见微生物群会随宿主的饮食、生活方式不断进化。

对于这些差异的解释大多指向文化和环境因素，特别是饮食，在不同文化和大陆之间有很大差异。一般来说，东方人饮食中含有较多的纤维，以及较少的糖和脂肪，可以促进肠道微生物群的丰富。此外，卫生条件和医学水平方面的差异也可能发挥了一些作用，包括较多的致病源接触，生命早期抗生素的过度使用等。肠道微生物组也可能随着人群一起在全球范围内迁移，例如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）菌株的现代分布与已知的人类迁移分布一致。

系统地比较人类和非人灵长类肠道微生物组，可以深入了解在整个进化过程中影响我们肠道微生物组的因素。与非洲猿（人类和灵长类动物最近的共同祖先）相比，人类肠道微生物群多样性较低，拟杆菌属成员的相对丰度增加，甲烷短杆菌属和纤维杆菌属的相对丰度降低。这些特征多与其他哺乳食肉动物相关，表明人类饮食方式改变的同时伴随着相关的肠道微生物群变化。比较灵长类动物和人类的微生物组还可以揭示人类微生物组的变化速度。与大猩猩相比，人体肠道微生物组成进化速度加快。人类进化历史上一些事件的发生可能参与肠道微生物群的进化，包括熟食出现、农业发展及人口规模和密度增加等。

对人为控制饮食的圈养灵长类动物的相关研究为理解人类饮食转变提供了有用的参考。与野生动物相比，圈养灵长类动物消耗的食物多样性较低，纤维含量也较低，这对应了人类进化过程中饮食方式逐渐向低纤维转变。研究发现为猴类提供低纤维饮食会导致其肠道微生物组的“人性化”，多样性丧失，然而即使如此，其肠道微生物组仍与东方人群微生物组更相似。

值得注意的是，宿主的进化也受到微生物群的影响。支持这一观点的理由是，现在发现许多生物细胞内部能分离出病毒，并且这些病毒对宿主并不都引起疾病，有些甚至对宿主的健康和生长发育有帮助，有研究发现可从人类的成纤维细胞中分离出C型RNA病毒。病毒进入人体细胞内，病毒核酸整合入体细胞的染色体中，如同细菌细胞内的前噬菌体，可以自行脱离，也可以通过化学诱变剂诱导出来，因此人类基因组的变化可能受到病毒基因组的影响。病毒也是人体微生物群的正常组成部分，如果把细胞看作宏生物，则病毒就是小的微生物，它们之间的共生关系在细胞形成之初就已经开始了。

二、肠道微生物组与人体共发育

微生物与人体共发育是目前最为广泛承认的共生关系。在人体内定植的微生物不断与宿主细胞相互作用，影响机体的发育，包括免疫系统、内分泌系统和神经系统等各个系统的发育都离不开微生物群；而人体不断发育的同时，也改变了微生物群的定植，因此肠道微生物与宿主是一个共发育的过程。一项针对人类婴儿的研究发现，出生方式、抗生素使用和饮食会影响肠道微生物定植的速度，但不影响其最终成熟后的群落结构组成。这些证据表明新生儿肠道的微生物定植最初受到不同方面的影响，但随后的发育成熟过程是由宿主和肠道微生物组之间复杂的相互作用引导的。个体的肠道微生物组一旦建立，其组成和功能便会趋向成熟化发育。

在不接触任何微生物的情况下出生和饲养的无菌动物显示出多种系统缺陷，包括未成熟的免疫系统和未完全发育的胃肠道。就胃肠道而言，肠道微生物群有助于小肠和大肠上皮细胞的生长、调节和分化；参与调节胃肠动力并促进肠神经系统（enteric nervous system，ENS）的正常发育；维持黏膜屏障完整性；刺激血管生成并介导出生后的肠道成熟。肠道微生物群落加强了肠道屏障，抑制潜在致病菌的生长，减少额外的营养物质并产生抗菌肽。

（一）肠道微生物群与免疫系统共发育

“卫生学说”由Strachan于1989年提出，他认为发达国家儿童哮喘和其他过敏性疾病的发病率增高，是由于人体内的微生物环境影响了免疫系统的发育。在生命早期接触细菌、病毒及它们的产物（如内毒素），可以不断地促进免疫系统的成熟，而如果接触到微生物的机会少，就会导致免疫系统发育不成熟而产生紊乱。在发达国家，由于消毒剂的广泛应用，婴儿接触到微生物的数量大大减少，这一现状是过敏性疾病高发的重要原因。新生儿肠道中微生物群的快速定植在肠道免疫系统的发育过程中起着至关重要的作用。

1.肠道微生物群对肠上皮黏液层发育的影响

肠道黏膜免疫系统由淋巴结、固有层和上皮细胞组成，构成了完整的肠道保护屏障。肠上皮细胞表面覆盖着一层黏液层，由肠道杯状细胞分泌黏液构成，有促进肠上皮细胞营养吸收并保护其免受病原侵袭的作用。肠道微生物群主要在黏液层外层中存在。与正常培养的小鼠相比，无菌（germ-free，GF）小鼠的杯状细胞数目较少，黏液层较薄，抵抗病原感染的能力差。而如果用细菌结构组分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或肽聚糖从出生起不断刺激无菌小鼠，小鼠的黏液层也足以发育完善。提示肠道微生物群对肠上皮黏液层发育可能起到促进的作用，进而达到对病原菌定植感染的防御作用。

2.肠道微生物群对肠相关淋巴组织发育成熟的影响

肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）由派尔集合淋巴结、肠系膜淋巴结、孤立淋巴滤泡、上皮间淋巴细胞和散在分布在黏膜固有层的免疫细胞和免疫分子构成。在相关研究中，无菌鼠体内GALT发育不良，生发中心少，淋巴细胞数量低。而当在无菌鼠体内定植普通小鼠或人的微生物群后，3周内淋巴系统的发育即可恢复正常，说明微生物群可能是促进出生后肠道黏膜免疫系统发育成熟的主要因素。

3.肠道微生物群调节分泌型免疫球蛋白A分泌细胞的发育

分泌型免疫球蛋白A（SIgA）是肠道黏膜免疫系统产生的重要保护性抗体之一，肠道微生物群对促进SIgA-的产生具有重要作用。有研究显示，分泌SIgA的B淋巴细胞（简称“B细胞”）依赖于肠道微生物群的鞭毛成分通过固有层树突状细胞的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）5刺激成熟。与普通小鼠相比，无菌小鼠肠道中分泌SIgA的细胞数量显著减少，无法在血清中测出。在新生儿体内，能分泌SIgA的B细胞很少，出生5天时在外周血几乎检测不到；随着微生物群初次演替的完成，达到峰顶状态，菌群种类和数量都有增加，外周血中分泌SIgA的细胞数量也逐渐增加，婴儿2岁左右时，外周血中的SIgA浆细胞数量已达到正常。研究显示婴儿肠道中双歧杆菌的数量和种类与黏膜SIgA水平相关，双歧杆菌可以促进黏膜SIgA分泌系统的成熟。

4.肠道微生物群对调节肠道免疫耐受功能形成的影响

肠道微生物群的正常定植在蛋白口服耐受过程中起到重要作用，即口服摄入可溶性蛋白抗原后机体不产生对该抗原的全身和黏膜免疫应答。普通小鼠能产生这种免疫抑制，而无菌小鼠却不能。

此外，研究发现宿主免疫系统已进化出多种方式来维持其与自身微生物群的良性互作，保持对无害抗原的持续耐受。甚至有科学家提出适应性免疫系统的进化是为了实现与自身微生物群的长期共赢共生。其中，调节性T细胞（regulatory T cell，Treg细胞）对微生物群稳态维持发挥着极其重要的作用。实验证明，结肠中存在一定比例的特异性针对自身微生物群抗原的Treg细胞，从而维持免疫耐受。

（二）肠道微生物群与神经内分泌系统共发育

肠道微生物群对中枢神经系统、肠神经系统及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的发育均有影响。

1.肠道微生物群与中枢神经系统发育之间的关系

中枢神经系统是人体的“司令部”，可调节肠道的消化、吸收等功能。同时，肠壁内的神经丛也可感受肠道疼痛、pH和肠内容物温度等的变化，并将这些信号通过迷走神经和舌咽神经传递至大脑皮层，影响中枢神经系统递质的合成与释放。近年来，人们发现肠道微生物群对中枢神经系统的发育有很重要的影响。当胎儿出生后，环境中的微生物在胎儿肠道内定植并影响大脑的发育过程。肠道微生物群可调节脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、突触素和突触后密集区蛋白（postsynaptic density protein 95，PSD-95）等多种影响大脑发育及大脑可塑性的营养因子或蛋白质。

2.肠道微生物群与肠神经系统发育之间的关系

肠神经系统被誉为人体的“第二脑”，主要负责控制胃肠道动力和局部血流等生理功能。肠神经系统的功能受黏膜屏障和中枢神经系统等多个因素的影响。肠道微生物群在肠神经系统的发育及成熟过程中发挥着重要作用。肠神经系统形成于胎儿时期，但此时还未发育成熟，出生后随着肠道微生物群的建立，肠神经系统才逐渐发育成熟。在无菌小鼠、无特定病原体（specific pathogen free，SPF）小鼠和特定菌群定植-改良后的Schaedler菌群（altered Schaedler flora，ASF）小鼠中的研究显示，与SPF小鼠及ASF小鼠相比，无菌小鼠空肠及回肠肌间神经丛的网络密度明显减小，其肌间神经节中神经元的数量明显减少而氮能神经元的比例却显著升高，但3种小鼠十二指肠肌间神经丛的形态结构、网络密度及肌间神经节中神经元的数量均没有显著的差异。这些研究结果提示，肠道微生物群对宿主肠神经系统的发育起到至关重要的作用。

3.微生物群与HPA轴发育之间的关系

HPA轴是脑-肠轴的重要组成部分，参与机体的应激反应，在大脑与肠道的相互联系中发挥着重要作用。研究表明肠道微生物群可影响HPA轴的功能，尤其是在机体应激反应中发挥重要作用。应激反应的特征是HPA轴被激活，血浆皮质酮分泌增多。肠道微生物群可影响内分泌细胞激素如促肾上腺皮质激素释放因子和脑肠肽的分泌。有研究显示，无菌小鼠血浆皮质酮的基线水平提高，乳杆菌可降低母婴分离应激引起的新生小鼠血浆皮质酮的水平。以上实验结果说明，肠道微生物群可影响内分泌细胞激素皮质酮的水平，调节HPA轴的反应强度。

三、肠道微生物组与人体共代谢

人类与其微生物群经过长期的共同进化，已经形成了十分密切的共生关系。人体的整体代谢是由其自身基因组调节的各种代谢途径及微生物基因组调节的代谢过程共同组成，这种宿主与微生物群之间的共代谢过程最终调节着宿主的整体代谢。最近已经证明肠道宏基因组具有比人类基因组高约150倍的编码能力，许多人类缺少的生化途径是由肠道微生物群基因组提供的。

据估计，一般杂食性人类的饮食可能含有大约8 000种非消化性化合物，如膳食纤维、胆碱和多酚。这些化合物大多不被人体自身的消化酶消化，而是被肠道微生物分解代谢，产生的主要代谢物包括短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、支链脂肪酸（branched-chain fatty acid，BCFA）、支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）、生物胺（biogenic amine，BA）和气体（例如CO₂和CH₄）。肠道微生物代谢产物为肠细胞提供能量并调节下游细胞信号通路。肠道微生物组还会参与化学物质和污染物的代谢，如重金属、砷和多环芳烃等。

（一）肠道微生物群的代谢酶活性

肠道微生物组中的成员可产生不同的酶类物质，代谢产生不同的活性物质。如β-糖苷酶能够分解食物中的糖苷类物质，释放出苷基；β-葡萄糖醛酸酶能够水解与葡萄糖结合的亲水化合物，使该化合物被吸收，进入肝脏代谢，分泌入胆汁，完成肠肝循环；硝基还原酶能够将硝酸盐转化为毒性强的亚硝酸盐，对机体产生不利作用，具有重要临床意义；偶氮还原酶可将偶氮化合物代谢产生胺类物质，然而过量的胺类物质可能对机体有毒性反应；氨基脱羧酶也是肠道菌具有的酶类物质，能够将食物中的氨基酸脱羧产生胺类物质；肠道菌的脱氨基酶可以将氨基酸脱氨基生成有毒性作用的氨，并被肠道吸收，对神经精神系统有不利影响。膳食纤维可以在结肠内由肠道微生物群消化，随后微生物群发酵产生SCFA，如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等。SCFA不仅为结肠黏膜提供了主要的能量供应，而且还可以维护肠道上皮细胞的完整性和杯状细胞的分泌功能；对黏膜免疫细胞有维护作用，还可以减少促炎因子的生成，有利于黏膜炎症的修复，对宿主具有重要意义。小肠上皮有肠内分泌细胞，它可以被微生物的代谢产物如SCFA通过与其上的G蛋白偶联受体结合激活，从而分泌多种代谢相关肽，与食物的摄入、脂质存储和能量平衡相关。

（二）肠道微生物群与胆汁酸的代谢

肝脏分泌的胆汁酸（或胆盐）是甾酸，分泌到胆汁中，其主要功能是膳食脂肪的代谢和脂溶性维生素及胆固醇的吸收。5%～10%的胆汁酸的生物转化是通过肠道微生物完成的，在体外胆汁酸与纯培养的肠道微生物混合孵育后可出现多种生物转化。胆汁酸的转化主要依靠厌氧菌属，其中最重要的是7-α-脱羟基作用，通过胆汁盐水解酶解离，形成次级胆汁酸，一小部分胆汁酸通过粪便排出体外，剩余部分反过来又通过回肠上皮胆汁酸转运体被重吸收。肠道微生物群可能通过在肠腔中的胆汁酸代谢影响信号通路参与能量和脂类代谢，导致脂质过氧化，肝脏产生脂肪酸和甘油三酯存储。胆盐水解酶是参与胆汁酸代谢的主要酶类，已知拟杆菌属（Bacteroides）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、梭菌属（Clostridium）、乳杆菌（Lactobacillus）和李斯特菌（Listeria）具有这种水解酶编码基因，调节胆盐水解酶活性可能是一种控制肥胖和代谢综合征的有效方法。

（三）肠道微生物群与维生素和人体必需元素的合成代谢

人体正常生命活动所必需的维生素绝大多数依靠从食物中获取，自身不能合成。人体肠道内微生物群通过代谢可以合成多种维生素，对自身的新陈代谢非常重要，同时也能帮助宿主维持正常生理机能：如维生素B₂、维生素B₁₂和维生素K。常见的参与维生素合成的肠道微生物群成员有乳杆菌、双歧杆菌、大肠埃希菌等。此外叶酸等维生素的合成过程需要肠道菌的参与，肠道中的乳杆菌具有叶酸转运蛋白的作用，能够合成和转运叶酸和维生素B₂。

许多常量元素和微量元素需要通过肠道微生物在肠道中产酸，提供酸性环境，或其产生的酶将其转化为可吸收状态，才能够被人体吸收利用。此外，肠道微生物群还能够富集食物中的微量元素，提供给机体维持生命和代谢活动。有研究显示，Zn2+和Se2+需要肠道菌中的乳杆菌和双歧杆菌富集提供给机体。值得一提的是，肠道微生物自身繁殖生长也需要常量元素和微量元素，因此肠道微生物群和宿主还存在竞争性抑制吸收的关系。

（四）肠道微生物群与碳水化合物代谢

人类不具备降解不易消化的碳水化合物（如复合多糖）的能力，例如抗性淀粉、不可消化的多糖、低聚糖和植物纤维等，而饮食来源的碳水化合物大多为上述物质。这些人类自身无法消化的物质进入结肠可由结肠微生物群代谢加工。结肠微生物群通过产生不同的水解酶来降解这些具有复杂大分子结构的底物，帮助机体消化吸收。

（五）肠道微生物群与多酚代谢

多酚存在多种类别，主要有类黄酮、酚酸、芪、环烯醚萜和木脂素。大多数多酚通过结肠微生物群代谢吸收。拟杆菌属、肠球菌属、真杆菌属和毛螺旋菌科成员主要参与多酚初级降解。初始水解后，所得单体和糖苷配基通过脱羧和环裂解进一步代谢，形成更简单的形式，如羟苯基丙酸和羟苯基乙酸。多酚降解的所有反应均由菌群逐步介导。

（六）肠道微生物群与芳香族氨基酸代谢

肠道微生物群还在芳香族氨基酸代谢过程中发挥作用，并且通过转氨作用、脱羧作用、脱氨作用和脱氢作用参与不同酚类和吲哚代谢物的产生。在人体内，芳香族氨基酸由梭菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属和消化链球菌属等细菌成员发酵，产生大量的吲哚并转化为可通过尿液排泄的吲哚氧基硫酸盐。人体肠道中有超过85种细菌可参与吲哚的产生，主要通过色氨酸酶可逆地将色氨酸转化为吲哚、氨和丙酮酸。吲哚用于增强宿主细胞屏障，增加对病原体定植的抵抗力并调控炎症状态。

（七）肠道微生物群与胆碱代谢

人体主要通过红肉和鸡蛋摄取胆碱，体内也可合成。胆碱的缺乏对肠道微生物有直接影响，甚至可导致小鼠和人类的肝脏脂肪变性。研究证实胆碱缺乏个体的粪便微生物群与正常个体有明显差异，变形菌纲成员减少，芽孢菌增多。肠道微生物群产生的酶及宿主酶可参与胆碱降解。肠道微生物群将胆碱转化为三甲胺，然后通过氨基转移酶将其转化为三甲基-N-氧化物。三甲基-N-氧化物的存在及其代谢与心血管疾病有关。

（八）肠道微生物群与药物代谢

人体肠道微生物群的代谢活性与药物发挥疗效之间存在着密切的联系。药物会先经肠道微生物的代谢继而发挥其作用，因此，肠道微生物群的差异性会影响人体对药物的吸收利用，体现在对药物的生物转化方面，直接影响药物的生物利用度，进而影响药物对疾病的治疗。人体的肠道微生物群对于药物的生物转化是复杂而又多样的，包括脱甲基、脱羟基、水解反应和氧化还原反应等。肠道微生物群还与药物的毒性反应密切相关。肠道微生物群的代谢与人体内的一般代谢有较大差异，其代谢反应主要为还原和水解，极少数有合成反应，倾向于产生脂溶性物质。同样，进入肠道的药物亦可影响肠道微生物群的种类、数量和比例，进一步影响肠道屏障功能，介导药物的治疗作用或毒性反应。肠道微生物群对药物的代谢作用主要分为两类：一类是增效减毒——将原型药物代谢为有活性且无毒性成分；另一类是减效增毒——将原型药物代谢为无活性且有毒性成分。

（九）肠道微生物群的合成产物对机体的影响

随着微生物组技术的发展，肠道微生物组的合成产物对机体产生的深远影响越来越引起研究者的关注。最近的一项研究表明，对肠道核心微生物组进行分析，从生物信息学角度找到了生物合成基因簇（biosynthetic gene clusters，BCG），并对该基因簇小分子产物的结构和活性进行了分析。而这种BCG的产物具有潜在抗微生物的生物活性。

肠道微生物群中如大肠埃希菌（Escherichia coli），能够发酵产生酒精，即成为内源性酒精的来源，且能上调乙醇代谢相关酶的表达。乙醇在体内经乙醇脱氢酶代谢为乙醛，乙醛对肝脏的氧化损伤作用远高于乙醇。因此推测肠道大肠埃希菌增多，产生内源性酒精增多，酒精及其代谢产物乙醛共同对肝脏造成损伤，导致肝脏疾病。

四、肠道微生物组与人体的相互调控

肠道微生物群参与营养物质的消化和吸收，维持肠上皮屏障的完整性，促进并维护免疫系统的正常发育和活动等，并通过这些功能调节机体的肠道功能、运动和内分泌等多种生理活动；反过来，人体生理活动的改变也会影响微生物组的结构和功能，二者互相调控、保持平衡，共同维持宿主健康。微生物通过肠与其他器官的关联对整个机体的状态进行调控。与肠道的这种关联涉及包括脑在内的多种器官，目前研究已提出肠-脑轴、肠-心轴、肠-肾轴、肠-肝轴、肠-肺轴、肠-骨骼轴、肠-皮肤轴和肠-甲状腺轴等概念。

（一）肠道微生物群对宿主的调控

1.肠道微生物群调控机体形态结构形成

肠道微生物组对机体器官和结构的形成具有至关重要的意义。比如研究发现黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）肠道中的一种细菌果实醋杆菌（Acetobacter pomorum）影响宿主的多项生理功能，包括发育速率、体型大小、翅膀尺寸、代谢和干细胞活性等。

在人或其他哺乳动物中，有研究显示肠道微生物群对肠道的发育有很重要的作用。在新生儿体内，肠道的结构和功能都不成熟完善，其结构和功能的成熟依赖因素之一就是肠道微生物群。值得注意的是，在人和小鼠离乳后，肠道微生物群会发生变化，这一变化就会伴随着肠道的成熟。肠道微生物群还调控肠道的通透性，一些肠道来源的乳杆菌被证实能够固化细胞间的紧密连接，从而降低肠道通透性。模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）信号途径被认为在这个过程中起到一定作用，因为细菌来源的磷壁酸能够激活TLR2信号途径，这一途径能够促进细胞紧密连接的功能并减低凋亡率，因此有助于增强肠上皮的完整性并加速损伤后修复。

最近有研究提示，人体微生物群对于血管系统的重构也有调控作用。在无菌小鼠中定植肠道微生物群会引起小肠微绒毛的结构改变，防止微生物穿过黏液层浸润。这种结构的改变增加了肠上皮对氧气的需求并使肠内皮细胞开始生长，最后生成血管。

2.肠道微生物群对组织和器官稳态的调控

组织稳态的维持需要在细胞死亡和新生间达到平衡，也离不开微生物的参与。在果蝇、小鼠中，肠道微生物刺激Toll样受体，激活下游通路，对于肠道组织损伤后修复具有重要意义。肠道微生物群对组织稳态的维持也具有直接的作用，在无菌小鼠中，小肠上皮细胞的更新减少，增殖减慢，小肠上皮细胞从隐窝到表面的移动减少，细胞凋亡也减少。肠上皮细胞能够与肠道微生物群相互作用，受到肠道微生物群的调控才能够正常发育分化。

炎症在肿瘤的发生发展中起到关键作用，微生物可以调控炎症，因此也有可能影响到肿瘤的发生。事实上，从来源于结肠癌或结肠腺瘤患者的活检标本中，的确检测到了更多的细菌。与肥胖和炎性肠病患者肠道细菌多样性减低不同，结肠癌患者肠道当中的微生物多样性是升高的。另有研究发现与普通小鼠相比，无菌小鼠发生肿瘤的概率较低。肠道微生物产物次级胆酸也有促进肿瘤发生的作用。已经有一些细菌被证实和肿瘤的发生相关，如脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、食子酸链球菌（Streptococcus gallolyticus）和具核梭形杆菌（Fusobacterium nucleatum）。选择性地对肠道微生物进行处理，有可能为防止肿瘤的发生提供新思路。

肠道微生物群还可通过诱导免疫调节反应来影响宿主免疫系统，维持宿主内环境稳态。其中机制与肠道菌群对Treg细胞的影响有关，无菌状态下外周Treg细胞数量显著减少。正常饲养的小鼠体内分离的梭菌属菌集合可以有效地诱导小鼠结肠黏膜中Foxp3+Treg细胞的积累，改善结肠炎并减少免疫球蛋白的诱导，脆弱拟杆菌也有类似作用。

3.肠道微生物群对机体代谢的调控

肠道微生物群在肥胖的发展中起着至关重要的作用，因为微生物可以从不可消化的膳食物质中获取能量。肠道微生物群的代谢产物SCFA还对宿主代谢和食欲有促进作用。无菌小鼠脂肪堆积能力差，并且需要摄入更高热量的食物才能够和普通小鼠体重一致，即使喂饲高脂高糖的饮食也很难引起食物性肥胖。与普通小鼠相比，无菌小鼠小肠血管生成素样蛋白4（angiopoietininduced adipose factor，ANGPTL4）的表达显著升高，ANGPTL4又被称为空腹诱导脂肪因子（fasting-induced adipose factor），该因子能够促进脂肪酸氧化。因此肠道微生物群可能通过直接参与并调节代谢，影响脂肪的代谢和吸收。

4.微生物群对大脑和行为的调控

人体肠道微生物群与大脑之间存在双向作用，也被称为“菌-肠-脑轴”（microbiota-gut-brain axis，MGBA）。肠道微生物和大脑之间的通信途径包括免疫系统、神经内分泌系统和迷走神经等；相关介质包括细胞因子、SCFA和色氨酸等。神经信号沿中枢神经系统和肠道之间的迷走神经或脊柱神经传导。在生理条件下，MGBA是调节消化功能和代谢稳态的信号通路的主要参与者。中枢神经系统调节的肠动力等生理功能也可对肠道微生物生态产生影响。

这种双向互作对大脑内的关键生理过程有着深远的影响，例如神经炎症的产生、应激轴的激活、神经传递和神经发生及复杂行为的调节等。与无特定病原体对照相比，无菌动物的社会相互作用减少证明了MGBA的重要意义。将标准微生物群移植到无菌小鼠中可以改善社交缺陷，进一步证明了肠道微生物群对大脑和行为的重要调控作用。

（1）微生物群通过免疫系统影响宿主行为：

肠道微生物群可以通过免疫途径影响脑功能，主要包括以下3种方式：一是肠道微生物诱导产生的细胞因子进入循环系统，通过血脑屏障上的转运系统进入脑，直接对脑产生影响；二是脑室周围器和脉络丛中的巨噬细胞上有TLR表达，能对循环系统中肠道微生物群的病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）产生应答并释放细胞因子，脑室周围器在血脑屏障的外面，释放的细胞因子以自由扩散的方式进入大脑，对脑活动产生影响；三是血管周的巨噬细胞和脑小血管的上皮细胞上表达的IL-1受体能直接和循环系统中肠道微生物群产生的IL-1结合，产生前列腺素E₂，调节脑的活动和功能。动物研究的结果支持肠道微生物群通过免疫途径调控脑的活动；与普通小鼠相比，无菌小鼠表现出过度的应激反应；而当无菌小鼠肠道内定植普通小鼠来源的微生物群后，免疫系统发育良好且应激反应恢复正常。

（2）微生物群通过神经内分泌系统影响宿主行为：

肠道共有20多种肠内分泌细胞，它们构成了人体最大的内分泌器官。肠内分泌细胞受到刺激后通过内分泌和旁分泌的方式影响中枢神经系统活动。内分泌传递是指肠内分泌细胞释放的神经内分泌物质进入循环系统并最终作用于下丘脑及其相关脑区；旁分泌传递则是神经内分泌物通过作用于迷走神经影响中枢神经系统的活动。内分泌传递的一个重要组成部分是HPA轴。当受到应激时，HPA轴释放皮质醇，皮质醇能够调控肠道免疫细胞的活动和细胞因子的释放、影响肠道的渗透性和屏障功能及改变肠道微生物群的结构。相应的，肠道微生物群也能够调节HPA轴的活动，对脑的活动产生影响。与普通小鼠相比，无菌小鼠表现出HPA轴对束缚应激的过度反应，释放过多的促肾上腺皮质激素和皮质酮，而给无菌小鼠定植普通小鼠来源的肠道微生物群后，HPA轴活动恢复正常。

肠道还有一类特殊的肠内分泌细胞——肠嗜铬细胞，分泌神经递质5-羟色胺（5-HT）。肠道微生物群调节肠嗜铬细胞释放5-HT，并以旁分泌的方式调节大脑的情绪活动。此外，肠道微生物群还通过影响色氨酸的代谢调控中枢的活动。肠道微生物群也可通过影响促炎细胞因子和皮质醇的产生参与调控色氨酸的代谢活动。

肠道微生物群还能独立地进行神经递质合成，包括多巴胺、去甲肾上腺素、神经调节剂γ-氨基丁酸和SCFA。肠道微生物群产物SCFA在大脑和行为的调控中发挥着许多作用，它们控制中枢神经系统中小胶质细胞的成熟，并通过组蛋白去乙酰化介导表观遗传调节。这些神经递质起到调节血流、影响肠道运动和营养吸收的作用，还支持胃肠道先天免疫系统的功能。例如，大脑中的多巴胺合成是由产生儿茶酚胺的酶介导的，这些酶由肠道微生物群通过MGBA控制。此外，越来越多的研究结果支持肠肽在脑-肠信号传导过程中的重要意义。肠肽可以结合免疫细胞和迷走神经末梢上的同源受体，从而实现间接的脑-肠通信。肠肽浓度不仅受肠道微生物群信号调节，而且还根据肠道微生物群的组成而发生变化。

（3）微生物群通过迷走神经影响宿主行为：

肠道微生物群通过相应迷走神经的传递能够影响中枢神经系统和宿主行为。解剖学证据表明，肠肌间神经丛的感觉神经元一方面接触肠道微生物群，另一方面和肠道的运动神经元形成突触，参与调控肠道的运动和分泌等活动。不仅如此，肠道神经系统还与由肠到脑的迷走神经形成突触连接，构成了肠道微生物群-肠道神经系统-迷走神经-脑这一信息传递途径。研究者们发现无菌小鼠与普通小鼠相比，肠道感觉神经元的活动降低，而无菌小鼠定植普通小鼠来源的微生物群后，感觉神经元的活动恢复正常。此外，相关研究发现益生菌改善大脑行为的作用也是由迷走神经介导的。迷走神经切断后，长双歧杆菌改善结肠炎小鼠焦虑行为的有益作用也随之消失。

（二）宿主对肠道微生物群的调控

1.宿主神经内分泌系统对微生物群的调控

脑-肠轴功能的变化会改变肠道微生物群的构成。肠道菌群的波动可能导致情绪和行为的改变，而心理压力可能导致肠道菌群正常状态的紊乱。有研究证实，母婴分离应激可导致后代猕猴肠道乳杆菌的数量减少。最近一个研究对两组大鼠的菌群结构进行分析，发现母婴分离应激会改变子代大鼠肠道微生物群的结构，伴随着子代大鼠体内皮质酮及炎症因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）及IFN-γ水平升高。研究发现手术创伤应激刺激下神经内分泌系统产生的多种激素均可诱发铜绿假单胞菌的毒力进而导致菌群失调，它们还可刺激致病性及非致病性大肠埃希菌的生长。此外，应激刺激还可改变肠道动力、肠黏膜通透性及某些激素和神经介质的释放，这些因素均可直接或间接引起肠道微生物群结构的变化。以上研究结果表明外界刺激（如应激）可引起脑-肠轴功能的变化，进而影响肠道微生物群的结构，且这种作用不是单一的，脑-肠轴的各组分之间存在密切联系，外界刺激作用于其中一个组分时，其他环节的功能也会发生变化，共同影响肠道微生物群的构成。

2.宿主免疫系统对肠道微生物群的调控

宿主已进化出多种机制来调节肠道微生物群组成，即有利于有益微生物成员的生长，又可以对抗外来致病源。例如，位于肠黏膜固有层中的特定类型的先天淋巴样细胞3（innate lymphoid cell，ILC3）可以释放细胞因子激活上皮细胞以产生和分泌抗菌肽，又可以产生参与调节和影响微生物群组成的黏蛋白。

此外，Treg细胞也通过多种方式维持其与自身微生物群的良性互作。IgA作为主要存在于黏膜免疫系统中的一种抗体，可以参与建立并维持宿主与其微生物群之间的稳态。目前已知Treg细胞可能通过辅助产生分泌型IgA的B细胞来影响自身微生物群组成。研究人员将Treg细胞转移到T细胞缺陷型小鼠中，发现Treg细胞可促进滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，Tfh细胞）的分化，从而辅助B细胞产生IgA，最终促进稳定的自身微生物群形成。