第三节　肠道微生物调节免疫系统对疾病的意义

（一）肠道微生物对全身免疫系统的调节

肠道微生物群对机体免疫的影响超出了肠道本身并影响了全身免疫系统，主要表现在两个方面。一是促进宿主免疫系统的发育：包括刺激杯状细胞分泌黏蛋白保障黏膜层完整，以及通过DC识别细菌和其代谢产物诱导肠道黏膜相关淋巴组织发育。二是调节机体免疫系统：DC通过TLR识别肠道细菌，激活信号通路，产生不同的细胞因子，进而调节T细胞向不同亚群分化，实现细菌耐受与免疫的平衡。

除了细菌的直接调节作用外，细菌的代谢产物也可以从肠腔进入肠黏膜固有层中，影响宿主免疫相关基因的表达。这些产物包括短链脂肪酸、胆汁酸、维生素、多胺、脂质和组胺等。上述产物涉及的肠道细菌各不相同，所产生的免疫调节作用也各不相同。

肠道微生物群一旦出现失调，可能导致多种疾病的发生。目前已经发现，高血压、糖尿病、便秘、腹泻、结肠炎、过敏性疾病、风湿性疾病、尿路感染、皮肤老化、痤疮、骨质疏松、慢性胃炎、肝硬化，以及恶性肿瘤均与肠道微生物群失调有关。肠道微生物群失调不仅参与了消化道肿瘤（如胃癌、结直肠癌、胆囊癌等）的发生，也影响胃肠外癌症（如淋巴瘤、肝细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、卵巢癌等）的发生和生长。

（二）肠道菌群对肿瘤免疫的调节

在肿瘤恶化过程中，肿瘤细胞通过累积突变产生肿瘤相关抗原或新抗原来增加其免疫原性。在完整的免疫监视条件下，宿主免疫可以识别和清除这些免疫原性物质。一部分癌细胞通过失去免疫原性抗原、抗原提呈机制失调、激活免疫检查点信号通路、招募癌前免疫细胞，以及转化生长因子β（TGF-β）信号介导地对CD8+T细胞的排斥作用等多种途径逃避免疫监视，进而造成肿瘤免疫反应受损，肿瘤细胞不断增殖。

抗癌免疫是由一个叫作癌症免疫周期的模型来描述的。抗肿瘤免疫反应由肿瘤源性抗原启动。APC捕获和提呈后，初始T细胞在外周淋巴器官中被启动和激活。然后，启动的T细胞迁移并浸润肿瘤床。在肿瘤抗原识别后，活化的T细胞杀死肿瘤细胞。肿瘤的发生和发展多源于肿瘤免疫周期中的一个或多个步骤受到了损害。因此抗癌免疫疗法的目的主要是发挥T细胞作用，恢复抗癌免疫反应。

基于肿瘤免疫周期，免疫治疗可以补偿一个或多个被破坏的抗癌免疫过程。然而，作为一种级联反应，免疫治疗的实际效果受到其上游或下游因素的限制，如全身细胞因子库、抗原提呈细胞的交叉提呈及肿瘤免疫微环境中的抑制成分。肠道微生物群可调节多种免疫反应，尤其是DC的反应。作为抗原提呈和T细胞活化的核心，DC的功能是免疫监视和免疫清除的决定因素。一些细菌如双歧杆菌可以通过促进DC成熟、上调细胞因子分泌、刺激DC-IL-12-Th1-skewing免疫应答，并促进肿瘤特异性T细胞的活化来增强DC的功能。肠道派尔集合淋巴结（peyer’s patches，PP）中的DC不仅可以诱导肠黏膜局部免疫应答，而且可以通过外周循环调节全身免疫应答。由局部产生的细胞因子和活性DC进入循环，可提供良好的免疫调节，并与抗癌药物协同作用。除了这种非特异性免疫增强，部分细菌抗原负载的DC可能产生分子模拟，并消除与肠道微生物群共享相似抗原库的肿瘤细胞。

在最近的研究中，已经证明特定种类的细菌会影响肿瘤患者对四种不同免疫疗法的免疫反应和可能的机制。

近年来，免疫治疗引领了肿瘤治疗的新方向。由于疗效确切、副作用低，多个免疫检查点抑制剂（immune check-point inhibitor，ICI）和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法已经获批用于临床。越来越多的研究表明，肠道微生物群参与了化疗、放疗和免疫治疗等抗癌的过程，并可以影响免疫治疗的疗效。因此，在接受免疫ICI治疗前后应尽量避免使用抗生素，对部分患者进行粪便移植有望提高免疫治疗效果，调整肠道微生物群也是免疫治疗的重要内容。

（袁杰力　李　明）