第二节　肠道细菌与获得性免疫系统的相互作用

获得性免疫又称特异性免疫或适应性免疫，包括细胞免疫和体液免疫。通常，获得性免疫在病原体感染后几天开始，并产生与先天免疫系统配合的细胞因子和特异性抗体，以防止病原体增殖扩散。T细胞和B细胞是参与获得性免疫应答的两种主要免疫细胞。在获得性免疫应答期间，记忆T细胞和记忆B细胞被进一步诱导产生。在肠道中，病原体和共生菌都是诱导适应性免疫应答的有效刺激物，同时获得性免疫系统也是抵抗病原体入侵和调节共生菌群的有力武器。适应性免疫系统的损害可能导致肠道菌群异常和失衡。

（一）细胞免疫

细胞免疫是以T淋巴细胞为核心的免疫应答。当T细胞与某些病原体接触后，在巨噬细胞参与下，T细胞进行分化、增殖为免疫活性T细胞，其中主要是辅助性T细胞和细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。其中CTL有杀伤力，使内含外来抗原或病原体的靶细胞破裂而死亡。Th细胞分泌白细胞介素等细胞因子使各种有吞噬能力的白细胞集中于靶细胞周围，将外来抗原或病原体彻底消灭。肠固有层淋巴细胞主要是CD4+T细胞。近年来的很多研究显示这些Th细胞的功能特性并不固定，但其在健康和疾病中的重要地位已被确立。Th细胞的可塑性对于保持肠道耐受性和炎症的平衡，及调节肠道微生物群的生物多样性起关键作用。

乳酸菌对固有层CD4+T细胞有刺激作用，能产生干扰素，增强单核吞噬细胞的吞噬作用，杀死肠道病毒及其他细菌。肠上皮淋巴细胞主要是CD8+T细胞，自然杀伤活性强，对病毒感染有免疫监视的作用，乳酸菌能使肠上皮淋巴细胞毒活性增强，并能诱生多种淋巴因子，其中IL-10能增强单核巨噬细胞的吞噬功能。双歧杆菌可以刺激小鼠树突状细胞产生大量IL-10，瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）可以降低小鼠血清中的IL-6而提高IL-10水平。

此外，T细胞的缺乏也会引起菌群的改变。据报道，散乱蛋白1（dishevelled1，Dvl-1）是Wnt/β-catenin途径的重要蛋白质，它控制T细胞祖细胞的增殖并调节T细胞发育和Treg细胞活化。在Dvl-1敲除小鼠中，通过促进螺杆菌（Helicobacter）等机会性病原体生长和抑制共生菌生来改变肠道细菌组成。

（二）体液免疫

体液免疫是由特异性抗体起主要作用的免疫应答反应。机体免疫系统可以合成和分泌五类免疫球蛋白（immunoglobulins，Ig），分别是IgA、IgG、IgM、IgE和IgD，这些抗体可以识别并特异性结合抗原，介导免疫细胞活性，增强吞噬细胞的吞噬功能，其中IgA的特异性免疫功能尤为重要。一些动物实验说明益生菌能通过改善肠黏膜屏障功能，促进IgA抗体的产生，增强免疫系统的功能。鼠李糖乳杆菌可活化抗细胞凋亡蛋白激酶，通过诱导产生TNF-α来抑制小鼠结肠上皮细胞凋亡，在小鼠脾细胞中则增加IL-6的分泌，上调黏膜表面的IgA抗体水平。双歧杆菌的可溶性物质或整个细胞能激活Th2细胞，产生大量的IL-5，活化集合淋巴细胞生发中心B细胞，使其转化为浆细胞产生SIgA，由于双歧杆菌含有肠道寄生菌共同抗原，因此SIgA能与大肠埃希菌为代表的肠内细菌反应，阻断它们对肠道黏膜上皮细胞的吸附和穿透。