第一节　肝素类药物的代谢

一、生理代谢特点

（一）普通肝素

普通肝素（unfractionated heparin，UFH）中各组分的分子结构差异较大，相对分子量为3 000～30 000Da，平均分子量为15 000Da，是由不同相对分子量组分所构成的混合物。UFH需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基与抗凝血酶（AT）结合，因此，仅有1/3左右包含特殊的戊糖结构的肝素（称高亲和力肝素）可通过结合AT发挥抗凝作用［1］。

UFH经静脉注射和深部皮下注射后均吸收良好，但是口服时不能被胃肠道吸收。UFH半衰期为30～150分钟（取决于剂量和给药部位以及在高剂量时较低的清除率）。其药物的起效时间多与给药途径和给药方式相关，静脉注射的生物利用度为100%，因此，静脉推注后再连续输注，抗凝作用起效很快，某些情况下（例如，在心脏手术过程中），可以反复静脉推注给药以维持预期效应［2］。深部皮下注射的生物利用度约30%，高剂量时可达到70%。抗凝量效关系在个体内和个体间会有显著的变异，抗凝作用通常可持续8～12小时，当同时使用血管收缩药或患者病危时，UFH的生物利用度会降低［3］。

UFH本身并不是均一体，而是包含不同分子量组分的混合物，因此，UFH在人体内的药代动力学尚未完全阐明。UFH进入机体后，通过以下3条途径进行代谢和消除。

1.快速与血管内皮细胞相结合，亲和力随UFH相对分子量和硫酸根含量增加而增大，结合后的UFH还有部分释放到血循环中，释放的UFH，其抗FⅩa/抗FⅡa比值增加，表明UFH经由内皮细胞处理后可部分转变成低分子肝素，由此提示内皮细胞既是UFH的储库又有可能发挥相应的代谢作用。

2.网状内皮系统，如单核细胞可摄取UFH，然后经由内切糖苷酶和内切硫酸酯酶产生分解代谢。

3.通过肾脏消除，在肾小管发生主动分泌作用，小剂量时可排出肝素硫酸盐或部分去硫酸的分子，大剂量时可排出低抗凝活性的尿肝素及未代谢肝素。若尿液能够迅速排泄大剂量的未代谢肝素，将产生指数级的消除速度，并且进一步去除UFH能与AT相结合的外部环境。多数研究结果认为，UFH的药代动力学是非线性的，与剂量、用药时间、检测方法及个体差异有关。

UFH静脉注射后，在血浆中的活性呈指数级下降。其半衰期的长短与剂量有关，一般治疗时的用药间隔为1～2小时，若按用药者每千克体重计算，每次静脉注射100IU/kg、200IU/kg和400IU/kg时，半衰期分别为50分钟、96分钟和150分钟。如果大剂量使用时，不同患者之间的半衰期差异可达10倍左右，此类个体显著差异，可能是与代谢产物的抑制作用及消除缓慢而导致的UFH活性蓄积作用有关［4］。

经动物实验证明，给予UFH持续静脉滴注，可以使半衰期延长，故认为可能与UFH消除缓慢而活性较强的UFH的蓄积作用有关。因此，当患者需要长时间用药时，一定要注意减少本品的用药剂量。

目前认为，UFH还存在着与实验室检测相关的药代动力学现象。由于采用的检测方法不同，导致的药代动力学检测结果不一致。例如，血浆内UFH活性，采用凝血方法测出的结果比用化学中和方法检测结果高1.5～2倍。仅对于正常人而言，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）的差异性约为20%，但对于患者差异范围会更大，故因此需要具体患者具体分析。

（二）低分子肝素

低分子肝素（LMWH）是通过化学或酶解聚的方法从UFH中衍生出来的片段，其长度约为UFH的1/3。由于不同的LMWH是通过不同方法制备的，因此其药代动力学特性和抗凝谱有某种程度的差别，在临床上不能简单的等剂量互相代替，不同的LMWH的给药剂量应根据其说明书来制定。LMWH的相对分子量为1 000～10 000Da，平均分子量为4 500～5 000Da。

同UFH相比，LMWH具有更优越的药理学特性，见表2-1。此外，LMWH与UFH对凝血因子作用的强度亦不相同，见表2-2。LMWH在巨噬细胞和内皮细胞中结合较少，被细胞灭活少，因而血浆半衰期较长，经由静脉注射后的半衰期为2.2～3.6小时，经由皮下注射后的半衰期为3～5小时［5］。

LMWH主要通过肾脏途径消除，与剂量和血浆浓度无关，肾衰竭可使半衰期延长，长时间应用会产生蓄积而增加出血的风险。如果患者内生肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）小于60ml/min，LMWH的使用剂量需要根据不同LMWH要求进行减量，并严密观察临床有无出血倾向。若患者Ccr低于20ml/min，则禁忌使用。因此，使用LMWH制剂时，应监测肾功能，及时调整剂量。

二、特殊情况下的代谢

（一）年龄、性别、体重

一般认为，肝素总清除率和分布容积与体重有关，新生儿的肝素清除明显快于成年人，男性的肝素清除较女性更快、更多［6］。肥胖患者应根据非脂肪组织的比例调整剂量。吸烟者的肝素半衰期短于非吸烟者。

在老年患者（特别是年龄≥80岁），未发现预防剂量的LMWH引起出血事件增加，而治疗剂量时则可引起出血并发症。低体重患者（女性体重＜45kg，男性体重＜57kg）应用预防剂量的LMWH时，可能存在药物蓄积和出血并发症的风险。

（二）孕妇及哺乳期妇女

肝素不通过胎盘，也不向乳汁内分泌。如果孕妇存在潜在不稳定的因素（例如，肺栓塞伴有缺氧），或存在广泛的髂骨疾病和末端静脉淤血，或有明显的肾功能不全，应考虑住院治疗并通过静脉给药，调整肝素的剂量。根据母体和胎儿的安全性数据，妊娠期间治疗静脉血栓栓塞首选LMWH。与UFH相比，LMWH有更好的生物利用度，较长的血浆半衰期，可更好预测量效反应，更少地进行监测，并且减少了骨质疏松症和血小板减少症的发生率。肝素分布容积在妊娠期升高而产后降低，其肾脏清除在妊娠早期较快，随着妊娠进展而减慢。

（三）血栓形成与栓塞

在静脉血栓栓塞患者和伴有肺栓塞的患者中，采用鱼精蛋白中和法和抗FⅩa法检测结果表明，伴有肺栓塞的患者肝素的半衰期缩短更为明显，总清除也更快［7］。

（四）肝脏疾病

对肝脏疾病患者的研究结果，不十分一致。例如，以聚凝胺中和法检测肝硬化患者，发现肝素半衰期延长；而采用抗FⅩa法检测慢性肝病患者，则发现半衰期缩短，总清除率增加，但究其原因和机制并不明确。

（五）肾脏疾病

在肾炎或严重肾功能不全时，一般不需要减量。倘若发生明显过量，患者可产生自发性出血，通常需要采用鱼精蛋白缓慢静脉滴注加以中和，通常每中和肝素100IU需要给予鱼精蛋白1mg，若肝素使用时间超过30分钟后其用量应予以减半。

对尿毒症进行血液透析的患者，若采用聚凝胺中和法检测，结果表明肝素的半衰期延长，而采用凝血酶时间法检测则半衰期不延长，但抗凝活性的衰减速度却有所减慢。用抗FⅩa法对血液透析患者进行检测，未发现肝素清除有改变［8］。因此，上述实验检测结果表明，肾脏疾病患者肝素药代动力学的变化与检测方法有关。

由于LMWH经肾脏清除，清除速率减慢可导致体内药物浓度和出血风险的增加。

（六）药物

1.肝素合并使用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。

2.肝素与透明质酸酶混合注射，既能减轻肌内注射引起的疼痛，又可促进肝素吸收。但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应现用现配，药物混合后不宜久置。

3.肝素合并使用华法林、阿司匹林、肾上腺皮质激素、磺吡酮及其他镇痛抗炎药物（布洛芬、保泰松），可增加出血风险，且其中有的药物可引起胃肠道溃疡，若接受肝素治疗，就有导致出血的可能性。

4.接受链霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素和头孢菌素类药物治疗的患者加用肝素则可增强肝素的作用。头孢孟多、万古霉素、抗甲状腺药物如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶可引起低凝血酶原血症，因此可增强肝素的作用。

5.静脉注射硝酸甘油，须增加肝素剂量，才能使APTT延长到对照的2倍，因此，对急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者，使用硝酸甘油时，若用肝素应加大其剂量。

6.肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。