第五节 泌尿及男性生殖系统感染常见非典型病原体

一、泌尿及男性生殖系统感染常见非典型病原体

（一）衣原体

1.病原学特点

衣原体是需氧革兰氏阴性球杆菌类，衣原体科（Chlamydiaceae），衣原体属（Chlamydia），种则包括肺炎衣原体、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis，CT）和鹦鹉热衣原体等。衣原体是一种独特的微生物，虽然被归类为细菌，但与病毒和细菌有相同的特性。衣原体为专性细胞内病原体，依靠宿主细胞提供营养及能量，衣原体在细胞内的整个生存过程中都是寄居在吞噬小体内，这使它们有效防止了细胞的吞噬溶解功能，通过识别胞质内的包涵体可以检测到衣原体。随着原生体（elementary body，EB）数量的增加传染性也增强，48～72h后，宿主细胞破裂，感染性微粒被释放，包涵体通过与吞噬相反的过程被完整挤出，然后开始一个新的周期，整个感染周期为48～72h。衣原体不具有细菌赖以维持形状及稳定性的细胞壁内外膜之间的肽聚糖层，然而EB很稳定，它们靠外膜蛋白中的共价二硫化键来抵御物理性伤害，其二硫化键的外膜蛋白由分子量为60 000的主外膜蛋白及一种富含半胱氨酸、分子量为12 000的蛋白组成，它除了维持衣原体结构上的完整性，主外膜蛋白也是一种转运蛋白，具有通道功能，允许糖及抗菌药物等小分子物质进出。

衣原体不能被革兰氏染色，但在许多方面有细菌的特点，如它们具有DNA及RNA，对某些抗菌药物敏感，具有与革兰氏阴性菌相似的细胞壁。衣原体结构与内容物类似于革兰氏阴性菌，靠二分裂方式繁殖。

衣原体有不同的血清型，其中与泌尿生殖道感染相关的主要为衣原体亚种D、E、F、G、H、I、J、K血清型，主要通过性传播。

2.诊断方法

（1）组织培养：

因其只在细胞内生长，故CT的培养一直很困难，但为诊断CT的金标准，一般培养物的敏感率为80%～90%，特异率为100%，而且还可以对CT进行药敏及免疫分型等鉴定。其缺点为：①实验室要求成本高，操作复杂；②标本在处理前只能在4℃保存24h（最好是12h），如果不能在24h内接种，则需在-70℃冷冻；③标本必须放在特别准备的运输介质中；④标本极可能被其他细菌或病毒污染，特别是在阴道或直肠中采集的标本。

（2）上皮细胞刮片染色细胞学鉴定（如结膜、宫颈、尿道）：

常用改良的Giemsa染色法。细胞学检查的优点是过程简单，缺点是诊断敏感性较差。因此，目前只作为CT的辅助诊断手段，实用价值不大。

（3）抗原检测：

目前有两种抗原检测方法。①涂片直接免疫荧光分析（direct fluorescence assay，DFA）：总处理时间通常为30～40min，敏感率≥90%，特异率≥98%。缺点是受实验室技术熟练程度的影响较大。②酶免疫分析：即通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测量抗原抗体反应，样品的处理时间约为4h。根据研究人群的不同，检测的敏感率为67%～90%，特异率为92%～97%。

（4）血清学检测：

目前CT血清学在临床常规应用中价值不大，基本上是一种研究工具。

（5）核酸扩增检测（nucleic acid amplification test，NAAT）：

是美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于尿液或阴道拭子最敏感的诊断CT感染的方法，其检测敏感率为90%以上，特异率≥99%。男性CT尿道感染的诊断可通过检测尿道拭子或第一次收集的尿液标本来进行。

（二）支原体

1.病原菌特点

从种系发生学上来讲，支原体介于病毒与细菌之间，无细胞壁，能在无细胞培养基中生长，生长时需要胆固醇，特异性抗体可抑制生长，对抑制蛋白合成的抗菌药物敏感，对影响细胞壁合成的抗菌药物耐药，同时含有DNA及RNA，是已知最小的自由生活的微生物。支原体作为一组独特的微生物，通常寄居在呼吸道及生殖道黏膜。可分为肺炎支原体和其他支原体，常见的尿路致病支原体包括：①人支原体（mycoplasma hominis，MH），种属关系为支原体类-支原体科-支原体属-人支原体；②生殖器支原体（mycoplasma genitalium，MG），种属关系为支原体类-支原体科-支原体属-生殖器支原体；③解脲脲原体（ureaplasma urealyticum，UU），种属关系为支原体类-支原体科-脲原体属-解脲脲原体。还有其他种的支原体，因发病率低不一一列举。MH是一种需氧微生物，可将精氨酸变为鸟氨酸，并释放出氨。UU是一种微量需氧的微生物，菌落体积小，并能水解尿素，转变为氨。

2.支原体检测

目前没有美国FDA批准使用的支原体诊断检测方法。临床使用的检测方法有抗体滴度法、血清学检验等。支原体培养因为其生长缓慢，培养时间可长达6个月，世界上只有少数实验室能够恢复临床分离菌，故无法常规使用。因此，NAAT是检测支原体的首选方法。

二、衣原体、支原体与泌尿及男性生殖系统感染

首先明确的是，CT感染危害明确，一旦确诊应立即治疗。但不同人群支原体的分离率不同：性成熟无症状妇女宫颈或阴道的UU分离率为40%～80%，MH为20%～50%，而正常男性尿道的两者分离率分别为34%～50%和20%～50%，儿童和无性经历的成年人支原体定植率不到10%，故目前不建议常规对MH和UU进行筛查检测，也不建议对筛查阳性的无症状男性或女性进行相应的抗菌治疗。临床仅在考虑性传播疾病（sexually transmitted diseases，STD）、不明原因的感染、有下尿路症状及不除外相关病原体感染时才进行相关检测和治疗。

1.衣原体、支原体与性传播疾病

衣原体、支原体与STD关系明确。女性患者CT感染危害极大，这些感染大多无症状，但CT在引起黏液脓性宫颈炎（mucopurulent cervicitis，MPC）、急性盆腔炎（pelvic inflammatory disease，PID）以及孕期和分娩后母婴感染中起着重要作用。在男性患者中，CT是非淋菌性尿道炎（nongonococcal urethritis，NGU）的主要病原体，CT和淋球菌的双重感染很常见，而且在NGU中也占到1/2的比例。在美国每年约50万例急性附睾炎病例中，CT感染占50%。支原体也是NGU中常见的病原体。有学者研究发现，初就诊的淋球菌性尿道炎患者有33.8%同时合并非典型病原体感染，对淋球菌性尿道炎患者进行7～14d的标准治疗后，仍存在尿道炎症状的患者有63.5%经PCR检测可以发现非典型病原体存在。多项研究显示，除CT外，MG为NGU的最常见病原菌，15%～20%的NGU、20%～25%的非衣原体NGU和约30%的持续性或复发性尿道炎均由MG引起。详细情况将在性传播疾病章节介绍。

2.衣原体、支原体与膀胱非特异感染

文献报道非典型病原体与尿路非特异性感染同时并存的比例很不一致。国内一项针对5 893例社区获得性尿路感染患者同时进行了尿路病原菌和非典型病原体检测，结果发现尿样中除了大肠埃希菌、肠球菌、链球菌等尿路感染常见病原菌外，同时检测到CT、UU阳性率高达49%；另一个研究对细菌性尿路感染患者同时进行了CT检测，也发现47%的大肠埃希菌和100%的肺炎克雷伯菌感染的尿路感染患者用酶免法尿沉渣检测衣原体试验呈阳性，而且与病原菌生物型或尿液特征（包括pH、比重和白细胞）无关，但与非特异病原菌的细菌数量有关，故从检验的角度，考虑为高浓度细菌产生的交叉反应导致的假阳性结果。该作者的建议是在进行尿路非典型病原体相关检查时，应除外一般性尿路感染和尿标本的细菌污染，否则会出现假阳性结果。一项对296名性活跃期14～22岁女性人群的研究发现，这些人群中非特异性尿路感染和STD（淋病奈瑟菌、CT感染、UU感染）的患病率分别为17%和33%，而且下尿路症状和非特异性尿路感染都与STD无关。在有尿路感染症状的人群中，尿白细胞酯酶阳性、过去3个月有1个以上性伴侣以及有STD病史是STD的高危因素。另一项研究针对急诊明确为STD（包括淋病奈瑟菌、衣原体和阴道毛滴虫感染）的女性患者，同时具有脓尿和尿培养非特异病原菌阳性的比例仅为9.6%。综上所述，临床对于典型尿路感染患者不必进行常规CT、支原体相关检查，但需要对有STD高风险患者进行相关化验检查，或者在初始经验性治疗无效后要考虑到相关病原体感染的可能。

3.衣原体、支原体感染与无菌性脓尿

无菌性脓尿的定义为尿常规白细胞异常（一般尿白细胞5～8个/HP），但反复细菌培养无明确细菌生长或菌落计数≤103cfu/mL。无菌性脓尿可以是有症状的，也可以没有任何下尿路症状。一项研究对200份无菌性脓尿患者尿液通过聚合酶链反应（PCR）检测，发现CT阳性者10%，UU阳性者5%，MH阳性者3%，MG阳性者1%，故作者认为对无菌性脓尿患者应进行PCR检测了解有无非典型病原体感染。另有学者对有下尿路症状的288例无菌性脓尿患者进行了MH和UU检测，发现总体阳性率为33.7%，并不比无症状人群高，但对检测阳性患者给予3个月的针对性抗菌药物治疗后，这部分患者症状改善率达到了71.4%。故临床建议对有下尿路症状的无菌性脓尿患者，应积极寻找除一般病原菌感染之外的其他病原体，若有阳性发现应给予相应治疗。而对无症状的无菌性脓尿患者应系统检查明确病因，不建议盲目地抗菌治疗。

4.衣原体、支原体感染与膀胱过度活动症和间质性膀胱炎/盆腔疼痛综合征

膀胱过度活动症（OAB）和间质性膀胱炎/盆腔疼痛综合征的诊断前提都是排除可能的病原菌感染。大多数尿路感染的非特异性病原菌可以通过细菌培养证实，然而非典型病原体则需要通过特殊的检查方法，而且由于CT、支原体有可能生长于膀胱壁的上皮细胞内导致尿液中的病原菌检测困难。有学者应用PCR技术对84名女性OAB患者进行非典型病原体筛查，发现有高达42.8%的患者检查结果阳性，其中UU占40.5%，MH占7.1%、CT占3.6%，有8.3%患者检出两种病原微生物，针对这些患者给予阿奇霉素和多西环素治疗后，82.7%患者获得明显的症状改善。其他也有多篇报道证实，经验性应用多西环素治疗OAB和IC/BPS取得一定程度的症状改善。但对现有文献进行综合分析发现，支持数据太少故无法基于目前证据给予明确推荐是否经验性应用相关治疗，但可以明确的是，对所有不明原因的慢性下尿路症状患者，在进行侵入性诊断之前，应检查泌尿生殖道是否存在非典型病原体，对检查阳性者应采取针对性抗菌治疗。

5.衣原体、支原体和上尿路感染

CT引起上尿路感染未见报道。有报道在无菌性脓尿女性患者中用PCR进行支原体检测，结果发现UU阳性率为20%，虽然这与无症患者人群中的检出率类似，但UU阳性者合并肾小球肾炎的比例明显升高，提出了支原体感染可能有导致肾脏疾病的潜在危害。一项动物研究显示UU感染肾单位的尿液pH升高至7.5～8.5，原因是UU有产生尿素酶分解尿素的能力，升高尿pH以及促进磷酸镁铵（鸟粪石）的形成。临床上有学者对存在尿路感染的鹿角状肾结石患者尿标本进行病原学检查，发现UU阳性的比例高达62.5%。除了结石生长外，UU对上尿路的不良影响还在于对肾间质的损害：动物实验研究显示，UU可以在大鼠肾脏中持续生存6个月，组织学检查显示UU感染导致明显的肾间质炎症、肾小管萎缩和间质纤维化，单核细胞浸润与肾组织UU计数成正比。最严重的损害是伴随着肾小管内的透明管状铸型形成，呈现出与普通细菌感染导致的慢性肾盂肾炎一致的典型甲状腺样区域外观。一些动物出现肉眼可见的肾瘢痕。虽然肾髓质的损伤是中度到重度的，但皮质只有轻微的改变，肾小球也没有受到影响。除了动物实验研究外，临床有散在非典型病原体导致肾脓肿、肾周脓肿等报道，几乎均发生在酗酒、应用免疫抑制剂、淋巴瘤以及器官移植术后等特殊类型的患者人群中，临床经多种普通抗感染治疗无效后经基因测序等方法，最终确诊为MG或UU感染，采取针对性阿奇霉素和多西环素治疗有效。从这些报道中可以看出，在极少数情况下，MH、MG或UU可能会导致上尿路感染，通常都是普通抗菌药物治疗无效，经相关临床化验证实为MH、MG或UU感染，并进行针对性治疗患者恢复。给我们提示在尿路感染患者的诊治过程中，一些特殊情况下，支原体检查应纳入鉴别诊断。患者免疫功能受损可能是上尿路MH、MG或UU感染的重要危险因素。

综上所述，CT及支原体是STD的重要病原菌，但其在泌尿及男性生殖系统感染中的致病作用，我们即不能盲目夸大，对特殊人群也不能忽视：女性患者非特异性膀胱炎和非典型病原体感染相对独立，仅对有STD高危因素的患者进行非典型病原体相关检测，推荐使用NAAT，对检测阳性者可给予针对性治疗；有症状的无菌性脓尿患者也建议进行尿路非典型病原体筛查；对于OAB和IC/BPS患者，在考虑行侵入性检查之前应排除非典型病原体的存在；而上尿路感染中支原体仅见于患者免疫力低下等一些特殊情况，UU因具有产尿素酶的作用，在尿路感染性结石的形成中有一定作用，但针对该病原体的报道较少，尚需要更多的研究以证实。

（乔庐东　编　郑波　审）