第三节　影响有机溶剂健康危害性的因素

一、有机溶剂与环境污染

（一）有机溶剂与空气污染

有机溶剂在化工、制药、印刷等行业有广泛需求。由于很难实现使用全过程密封，大量的有机溶剂会通过无组织排放挥发到大气中，形成挥发性有机物（volatile organic compounds，VOCs）污染，这是有机溶剂环境污染的主要形式。此外，有机溶剂污染也可见于工业生产事故。有机溶剂往往伴随颗粒物、酸碱废气一同排放，其造成的大气污染具有成分复杂、间歇排放、浓度不均、处理困难等特点。

有机溶剂挥发到空气中，可以增加大气的氧化活性，与空气中的其他成分发生化学反应或形成二次污染物，成为大气关键污染物臭氧与PM_2.5非常重要的前体物质。其中，活性较强的VOCs可与氮氧化物发生光化学反应生成光化学烟雾，如异丙醇排放物，其本身为一种光化学氧化剂，与地面附近的其他痕量气体一样，受阳光照射可以形成臭氧，从而导致“光化学烟雾”现象。挥发的部分有机溶剂可与空气中的氮氧化物和二氧化硫反应，生成酸性物质导致酸雨。有些氯氟烷烃类溶剂如三氯乙烷，本身对人体的健康损害非常小，但在平流层可分解并对臭氧层产生破坏。另外，部分有机溶剂挥发后可与大气中的自由基反应，形成二次气溶胶污染物；还有些有机溶剂可同其他温室气体一起，加速全球气候变暖，威胁人类与动植物的健康。

（二）有机溶剂与水体污染

有机溶剂水体污染主要指含有机溶剂废液的排放以及大气中挥发性有机污染物通过水循环进入水体，从而降低水体氧含量，破坏水质并影响水生生物的生存。其中一大来源是挥发性卤代烃（volatile halogenated hydrocarbons，VHHs），该污染已成为全球性问题而备受关注。VHHs如二氯甲烷等主要来自化工、制药和塑料等工业废水的排放，具有较强的遗传与生殖毒性。VHHs稳定性强、不易降解，长期存在于水体不仅会对水生生物产生危害，也可通过食物链进入人体，影响人类健康。值得注意的是，有机溶剂一旦进入地下水，则比较容易发生蓄积，很难进行治理。

（三）有机溶剂与土壤污染

含有机溶剂的废液与废料可污染土壤。土壤污染有别于水体与大气，有机溶剂因其脂溶性强而易被土壤颗粒吸附且迁移性差，能长时间残留于土壤环境中，因而具有污染面积更加集中、污染深度较大的特点。有机溶剂在土壤中可因生物或微生物的氧化而被降解，但结局尚不明确。

各种来源的有机溶剂一旦污染环境，可以在不同的环境介质之间发生迁移转化。除了直接的健康危害之外，亦可进入食物链，通过生物富集危害人类健康。因此，有机溶剂环境污染的控制与治理一直是全球研究者密切关注的问题。目前已有许多针对有机溶剂废气、废液的处理方法，如吸收法、吸附法、冷凝法、膜分离法、生物法、等离子体法、光催化法、直接燃烧法、蓄热式燃烧法、多孔介质燃烧法及催化燃烧法等；针对不同污染源的类型和特点，可采取多工艺联合使用的措施。同时，针对工业有机溶剂的排放，欧美发达国家早在20世纪60年代就颁布了相应的政策法规与标准，如美国1963年制定了《大气清洁法》，美国加利福尼亚州1966年颁布了限制有机溶剂排放的“66法规”等。我国在1996年出台的《大气污染物综合排放标准》（GB 16297—1996）中也对苯系物、醛类、酚类的排放浓度进行了限制。2000年后，相关部门对广东、上海等沿海地区的印刷、涂料、包装等行业也制定了相应的VOCs排放标准。然而，要从根本上减少有机溶剂环境污染，最有效的方法是实行源头控制，如改进生产工艺（涂料行业中以水性涂料替代溶剂型涂料），或者发展和使用低毒性、易降解的绿色溶剂等。

二、有机溶剂的理化特性

（一）化学结构

有机溶剂根据化学结构的不同分为若干类，基本结构为脂肪族、脂环族和芳香族，功能基团包括卤素、醇类、酮类、酯类、羧酸类、胺类和酰胺类等。化学结构影响有机溶剂毒性，但二者关系复杂，目前仅得到有限的结构与毒性之间的关系规律。同类溶剂的毒性趋于相似，如氯代烃类多具有肝脏毒性，且肝脏毒性随着氯代基团数量的增加而增强；醛类多具有刺激性，低级醛与不饱和醛刺激性强，高级醛毒性较小。按同系物相比，碳原子数影响毒性大小，如直链脂肪烃的中枢神经毒性、醇类的视神经毒性均在一定范围内随着碳原子数增加而增强。脂肪烃类溶剂的神经毒性与呼吸系统毒性随着饱和度降低而增强，或与不饱和键更易代谢为环氧化物有关。取代基也可影响毒性大小，如苯酚、间苯二酚的神经毒性，卤代基的引入可增强毒性，而磺酸基则可使毒性降低。化学结构与毒性关系的研究有助于以构效关系为依据预测有机溶剂的生物活性与毒作用机制，或研发性能优良、低毒性的新型溶剂。

（二）物理特性

有机溶剂的溶解能力、黏度、密度、表面张力等物理性质主要影响有机溶剂在使用过程中的性能，而闪点、燃点、挥发性、溶解性、纯度等性质则具有一定的危害性。有机溶剂多具有较高的饱和蒸气压，常温下易挥发，能够在空气中形成高浓度蒸气，是经呼吸道吸入致中毒的前提；若溶剂具有较低的闪点与燃点，其蒸气与空气混合还容易发生火灾、爆炸等消防事故。有机溶剂脂溶性强，在体内易通过血脑屏障，使其多具有神经系统毒性；由于其兼具水溶性，故易经皮肤吸收。有机溶剂的流动性也存在安全隐患，不仅运输过程易发生泄漏与溢出，流动过程中与其他物品之间的摩擦还能升高溶剂内部积聚的热能，产生静电或出现电火花，存在事故风险。此外，实际使用的有机溶剂可能会存在一定的杂质，这些杂质可以增强、减弱或改变溶剂的毒效应。

（三）化学特性

与物理性质相比，有机溶剂的化学性质带来的危害更大，其中最突出的是程度不等的毒性，使用过程中要注意有机溶剂中毒的防范。其次是消防安全隐患，有机溶剂所致消防事故往往是由于与其他物质发生了剧烈的化学反应，如二甲基甲酰胺与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应时可引起爆炸，或者有机溶剂引发链式化学反应使反应强度与范围不断增大，最终表现为爆炸等强反应现象。少数有机溶剂如有机酸类、卤代烃类与含硫溶剂等还对金属与特定种类的有机材料具有一定的腐蚀性，应注意盛装容器材质的选择。

三、有机溶剂进入人体的途径

职业接触过程中，有机溶剂可以通过呼吸道、皮肤、消化道三种途径进入人体。有机溶剂的熔点、沸点、蒸气压、蒸气密度的高低以及溶剂的蒸发速度影响有机溶剂的接触剂量，而有机溶剂的血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）以及脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）等特性则决定了其通过呼吸道、消化道或皮肤被吸收的难易程度。

（一）呼吸道

由于有机溶剂多具较高的蒸气压，易挥发形成蒸气，职业接触途径多以呼吸道吸入为主。肺部固有的肺泡表面积大、毛细血管丰富及血流量大等解剖生理特点，可以加快有机溶剂的吸收与扩散速率，使呼吸道吸收有机溶剂致中毒现象最为常见，也最受重视。

有些有机溶剂存在难闻的气味，能够起到警示作用；而有些有机溶剂则会对呼吸道产生较强的刺激作用，如吸入甲苯可引起咽喉刺痛感、发痒与灼烧感；乙醚则能刺激口、鼻腔与气管、支气管黏膜，促进黏液分泌，影响呼吸通畅。但大部分有机溶剂蒸气，往往并不会引起或者仅引起轻微上呼吸道刺激症状，且一般比较短暂，很少有长期影响。

有机溶剂的另一个重要特性是脂溶性。吸入的有机溶剂往往能够进入呼吸道深处，经肺泡-毛细血管膜（alveolar-capillary membrane）吸收，方式为简单扩散。其中40%～80%会在肺内滞留，体力劳动时肺通气量与心排血量的增加可使经肺吸入量增加2～3倍，吸收之后随血液或淋巴液运输到其他组织器官，进而发挥毒性作用。影响有机溶剂吸收速率的主要因素是肺泡气与毛细血管血液中的浓度差即分压差，分压差越大，则吸收速率越大。当达到动态平衡时，有机溶剂在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡气中的浓度（mg/L）之比即为血/气分配系数。不同有机溶剂血/气分配系数不同，如乙烯的血/ 气分配系数为0.14，二硫化碳为5，苯为6.85，三氯甲烷为20，乙醇为1 300，甲醇为1 700。血/气分配系数越大，有机溶剂在血液中的溶解度越大，则越容易被吸收。

（二）皮肤

皮肤也是有机溶剂进入体内的主要途径之一。经皮肤吸收的有机溶剂蒸气量较小，但直接接触有机溶剂液体则能导致明显的吸收。皮肤由表皮层、真皮层与皮下组织组成，其中表皮最上层的皮脂膜与角质层是最强的保护膜，但对脂溶性化学物质的抵抗力较弱，有机溶剂可以溶解皮肤表面保护性的皮脂膜，穿过角质层到达表皮深层和真皮层，从而经由毛细血管与毛细淋巴管吸收进入体内。在制定职业接触限值时对于易经皮肤、黏膜吸收的有机溶剂（如苯、甲苯、甲醇、四氯化碳等）会备注“皮”的标识，警示经皮肤过量接触有引起中毒的可能。

不同有机溶剂的经皮吸收能力各异，影响因素主要包括有机溶剂的脂溶性（用脂/水分配系数表示）、分子量大小、皮肤的完整性与生理状态、酸碱度与外界的温度、湿度等。部分溶剂一经接触可以对皮肤产生刺激和腐蚀作用，或使皮肤脱水、皴裂，降低皮肤的防御能力从而加速吸收。

职业操作过程中有机溶剂的喷溅或空气中存在的有机溶剂蒸气可以与劳动者眼睛接触。部分溶剂刺激眼球结膜和黏膜组织导致流泪，严重者可对眼睛造成化学烧伤或角膜损害等。

（三）消化道

消化道摄入并不作为有机溶剂职业性化学中毒的主要途径。经消化道吸收的有机溶剂多数能够直接被肝脏代谢而清除，只有摄入剂量超过肝脏代谢量时才会出现明显的毒性作用。消化道摄入有机溶剂可见于黏附于鼻咽部分泌物中有机溶剂的吞咽，或劳动者在生产、加工车间等存在有机溶剂蒸气的场所进食、吸烟，或使用有机溶剂后由于一些不良卫生习惯导致的手、口接触等。职业人群之外的普通人群也存在消化道摄入的风险，如食品的复合包装材料印刷时要使用大量油墨，常使用乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯等有机溶剂，虽然干燥过后大部分会被去除，但仍然会有少量残留并能够迁移到食物中，从而被摄入。另外，不法商贩使用有机溶剂进行食品造假（如甲醇制酒致中毒事件）或有机溶剂污染水源等因素也会导致消化道途径的接触。

消化道摄入有机溶剂引起的健康危害，首先对口腔黏膜引起刺激或损伤。有机溶剂进入胃肠道后，可能会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状。如果一次性大剂量摄入有机溶剂，还可能导致消化道的灼伤与腐蚀。进入消化道的有机溶剂主要依靠简单扩散而被吸收，之后再经血液或淋巴液运送到全身组织器官，发挥毒性作用。

影响消化道吸收的因素主要是有机溶剂的酸度系数（pKa）和胃肠道的酸碱值（pH）。胃液为酸性，pH约为2.0，弱酸性有机溶剂（如乙酸等）可以保持非解离状态，脂溶性较高而易在胃内被吸收。小肠接近中性，pH约为6.8，弱碱性溶剂（如二甲基甲酰胺等）能以非解离态存在而易在小肠被吸收。此外，胃肠道的内容物数量与性质、蠕动速度、肠道菌群等因素也可对有机溶剂的吸收产生影响。

四、有机溶剂的体内转归与影响因素

（一）体内转归

1.分布

吸收进入体内的有机溶剂，可以经血液运输到全身，其在人体的分布取决于该溶剂在动脉血中的分压、血流速度以及对不同组织器官的亲和力。由于有机溶剂的脂溶性特点，比较容易分布于脂肪与富含脂肪的组织器官，如脑、肝脏、肾脏等，因而体型尤其是脂肪含量能够影响有机溶剂在组织中积累的数量和速度，从而影响其长期毒代动力学行为。有机溶剂亦常分布于血流较为丰富的骨骼、肌肉组织，在体力劳动过程中，心排血量增加，内脏血流量重新分布到骨骼、肌肉、脂肪等组织，这种绝对血流量以及分布的变化会导致有机溶剂在肌肉、脂肪组织的储存量明显升高。此外，部分有机溶剂还能够穿过胎盘屏障进入胎盘或通过乳汁排出。

2.代谢

有机溶剂的主要代谢器官是肝脏，已经得到证实的其他代谢组织器官还包括肾脏、肺、脑、脾脏、胰腺、皮肤等。不同有机溶剂的代谢程度存在较大差异，但大部分溶剂的代谢途径具有一定的共性。第一阶段为氧化、还原、水解反应，此阶段氧化反应最多见。细胞色素P450被认为是许多有机溶剂生物转化过程的关键酶，具有广泛的底物特异性，其中CYP2E1能够代谢多种化学结构的溶剂，如芳香族类、烷烃、酮、醛、氯化烃、醚、氟碳化合物和吡啶等，其他几种细胞色素P450则能够代谢苯、苯乙烯、甲苯、二甲苯、己烷、三氯甲烷和三氯乙烯等溶剂。第二阶段是经葡糖醛酸基转移酶、谷胱甘肽-S-转移酶、N-乙酰基转移酶等介导的结合反应。经过一系列酶促反应，多数亲脂溶剂的极性或水溶性增强，生物膜穿透能力以及组织亲和力下降，有利于减弱有机溶剂的毒性，同时也便于其经尿液等途径排出。部分有机溶剂则相反，经过代谢活化可以产生毒性更强的活性中间体。一般对于此类溶剂，中间代谢产物往往比母体化合物毒性更强，活性中间产物的数量则取决于活化与失活速率的关系，但终代谢产物毒性往往减弱，如苯、己烷、二甲基甲酰胺、氯乙烯等溶剂，导致其毒性作用的并不是化学物质本身，而是一种或多种活性代谢物。不同溶剂的毒性作用相同也主要是由于结构相同或生成相似的活性代谢产物，如甲醇与乙酸甲酯均损害视神经，是因为二者在体内经过代谢均可以产生甲酸，聚集于眼部破坏视神经细胞。因此，在这些情况下，毒性可能更多地受代谢程度而不是剂量的影响。

3.排泄

有机溶剂除以原形被呼出体外，主要以代谢物的形式经肾脏由尿液排出。由于排泄量与个人的暴露程度成比例，因而尿液中的有机溶剂含量往往可以用于生物监测或疾病诊断。此外，多数有机溶剂生物半减期较短，一般从数分钟至数天，故生物蓄积对大多数有机溶剂来说不是影响毒作用的重要因素。

（二）影响因素

影响有机溶剂体内转归的因素非常多，除有机溶剂自身性质外，在个体层面还包括毒物代谢酶的遗传多态性、性别、年龄、营养、生理或病理状态等。代谢酶遗传多态性的典型是乙醇代谢所需的醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）与乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH），以亚洲人普遍存在的突变型ALDH2为例，由于编码基因发生碱基置换导致酶失活，饮酒后乙醛不能及时代谢而出现面红、头痛、恶心等症状，易引起醉酒发生。此外，与其他物质（包括烟草烟雾、乙醇、药物等）同时接触也会影响有机溶剂的毒代动力学和毒性作用，其中，乙醇被认为是一种相对较弱的竞争性抑制剂，饮酒者生活摄入的乙醇量往往高于职业接触的有机溶剂，因而会对甲苯、苯乙烯、三氯乙烯、甲基乙基酮等职业接触有机溶剂的生物转化产生一定的抑制作用。部分药物通过改变肺部、外周血流量，或者刺激、抑制机体代谢也能在一定程度上改变有机溶剂的毒代动力学过程。

在某些情况下，由于职业接触有机溶剂情况的复杂性，还要注意多种溶剂或混合溶剂接触时溶剂之间的联合作用，这一点在评估接触风险方面尤为重要。有些有机溶剂能够使其他溶剂的代谢率增高或清除率降低从而增加其代谢产物在血液中的浓度，使联合作用表现为协同效应；有些溶剂本身毒性可能相对较低，但会增加其他物质的毒性，如甲基乙基酮与2-己酮混合应用时能够增强其周围神经毒性；有些有机溶剂则能够抑制其他溶剂的代谢或加速其他溶剂的排出，如甲苯与苯同时接触时，甲苯可抑制苯向苯酚转化，同时苯也能够抑制甲苯向马尿酸的生物转化。

五、有机溶剂对健康的危害表现

有机溶剂是导致职业性化学中毒最常见的化学物质。我国《职业病分类和目录》中职业性化学中毒有60种，其中有机溶剂中毒近30种。在一定剂量下，几乎所有的有机溶剂均有一定的毒性，没有一种对健康完全无害，但不同有机溶剂毒性作用的主要靶器官与强弱程度有很大差异，主要取决于有机溶剂的化学结构、溶解度、接触途径、接触剂量、个体敏感性差异等。有机溶剂所引起的健康效应，包括对神经系统、心血管系统、血液系统、呼吸系统、肝脏、肾脏等多脏器、多系统的损害。

（一）神经系统

有机溶剂具有高亲脂性，容易对富含类脂质的神经系统造成影响。有机溶剂急性接触具有中枢神经系统抑制作用，但多属于非特异性抑制或麻醉，如乙醚、三氯甲烷等都曾作为麻醉药物使用。急性有机溶剂中毒时，患者可以表现为头晕、头痛、呕吐、嗜睡、无力、记忆力减退、注意力不集中、多汗、情绪不稳定、心跳加速或减慢、血压波动等神经衰弱和自主神经功能紊乱症状，严重时可出现癫痫样发作与不同程度意识障碍甚至呼吸抑制导致死亡，在这些症状基础上还可造成意外事故等继发性危害。慢性接触则主要表现为注意力和执行能力的下降、智能障碍、性格改变、神经反射异常等，累及小脑可致前庭功能失调。此外，部分人群患有获得性有机溶剂超耐量综合征，表现为接触低浓度蒸气时，前庭试验正常，但表现出头晕、恶心等症状。长期接触正己烷、二硫化碳、三氯乙烯等溶剂时还可造成周围神经损害，多数为感觉型，还可表现为混合型；患者可以表现出肢端麻木、感觉与肌力减退、四肢萎缩等症状，重者可导致肌肉麻痹、瘫痪。

（二）心血管系统

有机溶剂能够增强心肌对内源性肾上腺素的敏感性。曾有报道健康工人接触过量有机溶剂后出现心律不齐、心室颤动而致猝死。有机溶剂如二硫化碳、三氯乙烯、四氯化碳等卤代烃类还具有心血管毒性，可以促成动脉粥样硬化等病变，增加心血管疾病发生风险。有机溶剂所致心血管系统损害在临床上可以表现为高血压、高脂血症、心电图异常、心功能下降、血管调节功能障碍以及血管病变带来的多脏器损害等。

（三）呼吸系统

呼吸道是有机溶剂进入体内的主要途径。吸入溶解度高、刺激性强的溶剂如甲醛可以造成上呼吸道刺激症状；而吸入浓度低、溶解度差的溶剂，则可到达呼吸道深处，导致急性肺水肿或化学性肺炎甚至肺出血。长期吸入酯类、酮类、卤代烃类等溶剂还可引起支气管炎、支气管哮喘等。

（四）肝脏

接触剂量大、时间长时，多数有机溶剂均可损伤肝细胞。氯代烃类与酰胺类有机溶剂可导致中毒性肝病，其病理改变主要是脂肪肝和肝细胞坏死，临床上可有恶心、呕吐、黄疸、肝区痛、无力、消瘦、肝脾肿大、肝功能异常等表现。丙酮本身对肝脏毒性较小，但对乙醇致肝损伤有协同作用，氯乙烯则可以引起肝血管肉瘤。

（五）肾脏

肾脏是有机溶剂的主要排泄器官。接触四氯化碳、三氯甲烷、三氯乙烯、苯及其衍生物、乙醇等有机溶剂可以引起中毒性肾病，肾损害多为肾小管性。多种溶剂或混合溶剂的慢性接触还可导致肾小管性肾功能不全，临床可以表现为蛋白尿，肾功能呈进行性减退。接触有机溶剂还可能与原发性肾小球性肾炎有关。

（六）血液系统

血液系统危害以芳香烃类多见，其中研究最多的是苯，其可以抑制骨髓造血功能，由白细胞减少逐渐发展至全血细胞减少，敏感个体可演变为再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和白血病。乙二醇醚类可致溶血性贫血或再生障碍性贫血。

（七）生殖系统

有机溶剂的雌（女）性生殖系统危害主要包括月经周期紊乱、激素水平改变、对妊娠过程及结局的不良影响、胚胎毒性和致畸作用等，如苯、甲苯、二硫化碳、正己烷等可引起女性月经紊乱，氯乙烯可以增加妊娠并发症发生率，乙二醇可致畸胎。对雄（男）性生殖系统危害则体现在性功能减退、精液质量下降、子代自然缺陷增高及配偶自然流产率增高等，如二硫化碳和2-溴丙烷可以使男性精子活力下降、数量减少，异常精子明显增多。

（八）皮肤黏膜

有机溶剂是原发性皮肤刺激物，具有使皮肤脱脂溶脂的作用，能破坏皮肤的屏障功能从而使其更易受到细菌感染。短时间接触大量有机溶剂能导致皮肤刺激症状，如红斑、水肿等；长期慢性接触则可导致皮肤角化、皴裂，出现接触性皮炎等，少数工业有机溶剂可以引起过敏性皮炎，个别有机溶剂如三氯乙烯则可引起更为严重的剥脱性皮炎、药疹样皮炎等。

（九）致癌

常用有机溶剂中，苯是确定的人类致癌物，可以导致急性或慢性白血病。有机溶剂如苯乙烯、二氯甲烷、三氯乙烯等存在动物致癌性证据，但人类致癌证据尚不充分。