第二节　有机溶剂毒理学发展历史

一、学科的产生与发展

伴随着人类生活与生产的需要，越来越多的外源性化学物被合成与应用，对其安全性的评价进一步促进了工业毒理学的发展，生产过程中的原料、辅料、中间产品、产品、副产品、废弃物等均为工业毒理学提供了源源不断的研究问题。有机溶剂作为工业中常见的化学品，自19世纪工业革命以来逐步得到广泛应用，对其毒理学的研究也随之开展。19世纪末，有机化合物中苯系物的应用最为广泛，急性中毒与慢性中毒事件时有报道。美国主要的工业企业陆续建立了毒理学实验室，主要解决产品安全与工人健康问题。20世纪初，人类合成的有机化合物已达上万种，识别、评价这些化学物的毒性，成为有机溶剂毒理学研究的重要任务。其中，甲醇等毒物在20世纪20年代被首批确证具有神经毒性，开启了有机溶剂神经毒理学研究。20世纪60年代之后，有关外源性化学物特殊毒性如遗传毒性、致畸性、致癌性等研究方法迅速发展；同时，生物学、化学等多学科技术的应用促进了有机溶剂中毒机制的深入研究。根据有机溶剂结构与理化性质的不同，在其毒性分类研究方面也积累了丰富的经验，包括有机溶剂的慢性神经毒性、免疫毒性、生殖毒性、发育毒性等多系统毒性研究。各国与有机溶剂毒性研究相关的论文、报告及会议也日益增加，如美国1978年创建的国家毒理学计划（National Toxicology Program，NTP），对常用有机溶剂进行系统毒性测试，发表了有机溶剂毒性测试系列毒理学资料；1984年，瑞典职业安全与卫生委员会组织召开有机溶剂毒性国际会议，对有机溶剂的毒物动力学、生物转化、神经生理学和行为学作用、致癌作用及其他器官毒性等内容进行了探讨。20世纪80年代后期，有机溶剂生物标志物逐渐成为有机溶剂毒理学研究的重要内容，美国、德国等发达国家基于生物标志物的研究成果发布了多种有机溶剂的生物接触限值。

进入21世纪以来，随着生命科学技术的发展，有机溶剂毒理学的研究从整体动物实验水平，不断向细胞、亚细胞、分子水平深入。分子生物学、生物化学、表观遗传学等方法以及一系列新兴组学技术的应用，使得有机溶剂毒理学在毒作用机制以及致癌分子机制等方面的研究取得重大突破，新的研究热点正不断涌现。

二、中毒事件的推动作用

回顾有机溶剂毒理学研究历史，病例报道及中毒事件对其发展起到了重要推动作用。苯系物是最常见的有机溶剂，生产及使用量大，其毒性研究可追溯到1897年，桑特逊（Santesson）观察到了苯所致再生障碍性贫血病例。1928年，奈奥尔（Nenoir）与克劳德（Claude）报道了第一例苯所致白血病病例。1950年，布朗茵（Browing）收集了苯接触工人白血病病例并进行了分型。基于苯中毒临床病例与流行病学调查发现，相关动物实验亦逐渐展开。1979年，马尔托尼（Maltoni）首次证实苯对大鼠的致癌性。1982年国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）正式将苯确定为人类一级致癌物。正己烷也是一种常见有机溶剂，1957年意大利最先报道了制鞋行业中慢性正己烷中毒所致周围神经病变的病例，1968年日本制鞋行业也出现了接触正己烷所致近百人集体中毒事件。由于正己烷用途十分广泛，美国、加拿大、巴西、南非及我国台湾和香港等地也相继有正己烷慢性中毒的病例报道。随后开展的一系列研究，证实正己烷具有周围神经毒性并将其归为高危毒物。有机溶剂作为原材料，在制药行业也出现过严重的集体中毒事件，如1937年美国著名的磺胺事件，工业溶剂二乙二醇（二甘醇）做溶媒所致107人死亡的重大事故，引发了对二乙二醇的毒理学研究，同时研究者对药物的毒理学安全性评价也给予了高度重视。

三、我国有机溶剂毒理学研究

有机溶剂在工作场所的广泛使用，促使工业毒理学家对有机溶剂的危害产生了广泛关注。自20世纪50年代起，我国经济快速发展的同时，劳动者由于接触职业病危害因素所致的有机溶剂中毒、肺尘埃沉着症（尘肺病）、铅中毒、高温中暑等问题日益突出。我国政府高度重视对劳动者的健康保护，劳动卫生研究者针对化学中毒防治的需要，率先开展了工业毒理学研究，同时工业毒理学实验室也逐渐建立起来。此时的工业毒理学主要进行人才培养与急性毒性试验方法的研究，同时职业卫生领域也开始了对苯等有机溶剂的研究。1956年，为防治职业性化学中毒，工业毒理学评价与研究列入了《1956—1967年科学技术发展远景规划》，主要研究内容包括铅、苯与有机磷农药等毒物的毒性鉴定、阈浓度测定和卫生标准制定等。同年，我国为了控制工作场所有机溶剂等化学品的浓度，参照苏联的劳动卫生标准，并结合我国的实际情况，颁布了《工业企业设计暂行卫生标准》（标准101-56），在减少有机溶剂对劳动者的健康危害、预防职业性化学中毒方面发挥了重要作用。有关工业毒物研究的实验技术也有了明显发展，20世纪60年代初，有机溶剂的暴露方式开始采用动态吸入染毒系统，同时建立了皮肤离体吸收模型以及皮肤屏障功能评价模型，为有机溶剂皮肤毒理学研究奠定了基础。

1978年改革开放以来，中国经济进入了新的发展阶段，中小企业数量快速增长，制鞋、玩具、电子等新兴产业的引进使我国成为有机溶剂生产与消费大国，有机溶剂所致职业性化学中毒高发，工业毒理学迎来了新的发展阶段。此时，顾学箕教授主编的第一本化学毒物的实用工具书《工业毒理学》出版，1991年修订为《化学物质毒性全书》。为了适应研究及管理的需要，20世纪80年代之后，我国有一批工业毒理学者前往欧美等发达国家交流学习，开展科学合作研究，同时将先进的技术与研究方法引入中国，先后开展了毒物的“致癌、致畸、致突变”研究，大大缩小了我国与国际毒理学的差距。此后，我国工业毒理学者也走出国门，出席国际学术会议并交流学术成果，如我国学者首次在国际学术会议上报道苯所致DNA加合物的研究成果，得到国际学者的认可。与此同时，国内与工业毒理学研究相关的学术会议、期刊也逐渐发展起来。1993年中国毒理学会成立，1994年工业毒理学专业委员会也顺势成立。在有机溶剂毒理学研究领域，大量关于有机溶剂神经毒性、免疫毒性、生殖毒性、联合暴露效应与毒性机制等研究进展与成果在《毒理学杂志》《中国药理学与毒理学杂志》等期刊上陆续发表，标志着我国有机溶剂毒理学研究进入了新阶段。

在职业卫生领域，有机溶剂毒理学研究的实验证据也为有机溶剂相关卫生标准的修订与完善提供了科学依据，如二氯乙烷的车间最高容许浓度由1956年的50mg/m3降至1979年的25mg/m3，1990年再次修订为15mg/m3；苯也由1962年的50mg/m3修订为1979年的40mg/m3。随着我国卫生标准的建立以及劳动卫生管理条例的出台，一定程度上减少了有机溶剂的中毒现象，有效保护了职业人群健康。然而，进入20世纪90年代之后，用工模式及企业经济结构模式发生变化，企业数量及从业人口规模不断增加，工业生产使用的有机溶剂种类多样复杂，有机溶剂中毒事件屡屡发生，生产需要与劳动者健康之间的矛盾日益凸显。典型的案例包括2000年广东某鞋厂67人集体苯中毒事件、2002年河北省高碑店市白沟镇箱包加工厂苯中毒事件、2010年苏州涉及101人的正己烷集体中毒事件、2011年广州1，2-二氯乙烷中毒事件等。近年来，有机溶剂中毒一直是我国新发职业病中急性、慢性中毒的重要构成因素。据统计，广东省2006—2015年的十年间，职业性化学中毒新发病例数为1 288例，其中有机溶剂中毒962例，占74.7%，多见于制造行业，涉及的有机溶剂主要有1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、三氯乙烯和二甲基甲酰胺等。广东省职业卫生相关机构成为我国有机溶剂中毒的重要研究和诊疗机构。